If you're seeing this message, it means we're having trouble loading external resources on our website.

Ако си зад уеб филтър, моля, увери се, че домейните *. kastatic.org и *. kasandbox.org са разрешени.

Основно съдържание

Рак и клетъчният цикъл

Как ракът може да бъде свързан с хиперфункцията на положителните регулатори на клетъчния цикъл (онкогени) или неактивните отрицателни регулатори (туморни супресори). 

Въведение

Важен ли е контролът на клетъчния цикъл? Ако попиташ един онколог – лекар, който лекува пациенти с рак – той или тя ще ти отговори с гръмко да.
Ракът по същество е заболяване с неконтролируемо клетъчно делене. Неговото развитие и прогресиране обикновено са свързани с поредица промени в активността на регулаторите на клетъчния цикъл. Например инхибиторите на клетъчния цикъл не позволяват на клетките да се делят, когато условията не са правилни, така че ако инхибиторите са твърде слабо активни, това може да доведе до рак. Подобно, положителните регулатори на клетъчното делене могат да доведат до рак, ако са твърде активни. В повечето случаи тези промени в активността се дължат на мутации в гените, които кодират регулаторните протеини на клетъчния цикъл.
Тук ще разгледаме с повече подробности какво се е объркало при раковите клетки. Също така ще видим как анормалните форми на регулаторите на клетъчния цикъл могат да доведат до рак.

Какво не е наред с раковите клетки?

Раковите клетки се държат по-различно от нормалните клетки в тялото. Много от тези разлики са свързани с поведението по отношение на клетъчното делене.
Например раковите клетки могат да се размножават в култура (извън тялото в чинийка) без добавянето на растежни фактори или протеинови сигнали, стимулиращи растежа. Това е една разлика от нормалните клетки, които имат нужда от растежни фактори, за да растат в култура.
Раковите клетки може да създават свои собствени растежни фактори, да имат пътища на растежните фактори, които са заседнали във "включено" положение, или, в контекста на тялото, дори да подведат съседните клетки да произведат растежни фактори, за да ги поддържат1.
Раковите клетки също така игнорират сигнали, които трябва да доведат до спиране на тяхното делене. Например когато нормалните клетки, отгледани в чинийка, са оградени от съседи от всички страни, те повече няма да се делят. За разлика от тях раковите клетки продължават да се делят и се натрупват една върху друга в безформени слоеве.
Околната среда в една чинийка е различна от околната среда в човешкото тяло, но учените мислят, че загубата на контактно инхибиране в отгледаните в чинийка ракови клетки отразява загубата на механизъм, който поддържа тъканния баланс в тялото2.
Друг отличителен белег на раковите клетки е тяхното "размножително безсмъртие", засукан термин за факта, че могат да се делят много повече пъти, отколкото една нормална клетка на тялото. Като цяло, човешките клетки могат да преминат само през около 40-60 цикъла на делене, преди да загубят способността си да се делят, да "остареят" и евентуално да умрат3.
Раковите клетки се делят много повече пъти от това, предимно защото те експресират един ензим, наречен теломераза, който отменя износването на хромозомните краища, което обикновено се случва по време на всяко клетъчно делене4.
Раковите клетки също така се различават от нормалните клетки по други начини, които не са директно свързани с клетъчния цикъл. Тези разлики им помагат да растат, да се делят и да образуват тумори. Например раковите клетки стават способни да мигрират към други части на тялото, процес, наречен метастазиране, и да промотират растежа на нови кръвоносни съдове, процес, наречен ангиогенеза (който дава на туморните клетки източник на кислород и хранителни вещества). Раковите клетки също така не успяват да преминат през програмирана клетъчна смърт, или апоптоза, при условия, при които нормалните клетки биха (например поради ДНК увреждане). В допълнение, скорошни изследвания показват, че раковите клетки може да преминат през метаболитни промени, които подкрепят увеличения клетъчен растеж и делене5.

Как се развива ракът

Клетките имат много различни механизми за ограничаване на клетъчното делене, поправяне на ДНК увреждане и недопускане на развитието на рак. Поради това се смята, че ракът се развива в многостъпков процес, при който множество механизми трябва да се провалят, преди една критична маса да бъде достигната и клетките да станат ракови. По-точно, повечето ракове се появяват, когато клетките придобият поредица мутации (промени в ДНК), които ги карат да се делят по-бързо, да избягат от вътрешните и външните контролиращи деленето механизми и да избегнат програмираната клетъчна смърт6.
Как може да работи този процес? В един хипотетичен пример, една клетка може първо да загуби активността на един инхибитор на клетъчния цикъл, събитие, което ще накара наследниците на клетката да се делят по-бързо. Слабо вероятно е те да са ракови, но може да образуват доброкачествен тумор, маса от клетки, които се делят твърде много, но нямат потенциала да навлязат в други тъкани (метастазират)7.
С времето може да възникне мутация в една от клетките наследници, причинявайки увеличена активност на един положителен регулатор на клетъчния цикъл. Мутацията може да не причини рак сама по себе си, но поколението на тази клетка ще се дели още по-бързо, създавайки още по-голям "басейн" от клетки, в които може да възникне трета мутация. Евентуално, една клетка може да "събере" достатъчно мутации, че да приеме характеристиките на ракова клетка и да даде начало на злокачествен тумор – група клетки, които се делят прекомерно и могат да навлизат в други тъкани7.
С напредването на развитието на един тумор в клетките му обикновено възникват все повече и повече мутации. Рак в късен стадий може да има много големи промени в генома си, включително широкомащабни мутации като загуба или удвояване на цели хромозоми. Как възникват тези промени? Поне в някои случаи те изглежда се дължат на деактивиращи мутации в самите гени, които държат генома стабилен (тоест, гените, които не позволяват да се случат мутации или да бъдат предадени на поколението)8.
Тези гени кодират протеини, които усещат и поправят ДНК увреждане, прекъсват ДНК-свързващи химикали, поддържат "капачките" на теломерите на краищата на хромозомите и играят други ключови поддържащи роли9. Ако един от тези гени мутира или е нефункционален, могат бързо да възникнат други мутации. Тоест ако една клетка има нефункциониращ фактор за геномна стабилност, нейните наследници могат много по-бързо от нормалните клетки да достигнат критична маса мутации, които са необходими за появата на рак.

Регулатори на клетъчния цикъл и рак

Различните видове рак включват различни видове мутации и всеки отделен тумор има уникална комбинация от генетични промени. Но като цяло до рак могат да доведат мутациите на два вида регулатори на клетъчния цикъл: положителните регулатори може да са свръхактивни (да станат онкогенни), докато отрицателните регулатори, наречени тумор супресори, може да бъдат деактивирани.

Онкогени

Положителните регулатори на клетъчния цикъл може да са свръхактивни при рак. Например един рецептор на растежния фактор може да изпраща сигнали, дори когато няма растежни фактори, или един циклин може да бъде експресиран в анормални количества. Свръхактивните (промотиращи рак) форми на тези гени са наречени онкогени, докато нормалните и все още немутирали фактори се наричат прото-онкогени. Системата за наименуването отразява факта, че един нормален прото-онкоген може да се превърне в онкоген, ако мутира по начин, който увеличава активността му.
Мутациите, които превръщат прото-онкогени в онкогени, могат да приемат различни форми. Някои променят аминокиселинната последователност на протеина, променяйки формата му и приклещвайки го във "винаги включено" състояние. Други включват намножаване (амплификация), при което една клетка получава допълнителни копия на един ген и, следователно, започва да изгражда прекалено много протеин. В други случаи една грешка в ДНК поправянето може да прикрепи един прото-онкоген към част от различен ген, произвеждайки "комбиниран" протеин с нерегулирана активност10.
Много от протеините, които предават сигнали на растежните фактори, са кодирани от прото-онкогени. Обикновено тези протеини водят до прогресия на клетъчния цикъл, само когато има растежни фактори. Ако един от протеините стане свръхактивен поради мутация, той може да предава сигнали, дори когато няма растежен фактор. На диаграмата по-горе рецепторът на растежния фактор, Ras протеина, и сигнализиращия ензим Raf, са кодирани от прото-онкогени11.
Свръхактивните форми на тези протеини често се срещат в ракови клетки. Например онкогенните Ras мутации се намират в около 90% от случаите на рак на панкреаса. Ras е G протеин, което означава, че преминава напред-назад между неактивна форма (свързан с малка молекула GDP) и активна форма (свързан към подобна молекула GTP). Причиняващите рак мутации често променят структурата на Ras, така че той повече не може да премине към неактивната си форма или може да го направи само много бавно, което оставя протеина приклещен във "включеното" си състояние (виж изображението по-горе)12.

Тумор супресори

Отрицателните регулатори, които блокират напредъка на клетъчния цикъл, могат да бъдат по-малко активни (или дори напълно нефункционални) при раковите клетки. Например един протеин, който спира прогресията на клетъчния цикъл в отговор на ДНК увреждане, вече може да не успява да усети увреждане или да даде началото на отговор. Гени, които обикновено блокират прогресията на клетъчния цикъл, са познати като туморни супресори. Туморните супресори предотвратяват образуването на ракови тумори, когато работят правилно, а когато мутират и повече не работят може да се образуват тумори.
Един от най-важните туморни супресори е туморен протеин р53, който играе ключова роля в клетъчния отговор на ДНК увреждане. р53 действа основно върху G1 точката за проверка (контролираща преминаването от G1 към S), където блокира прогресията на клетъчния цикъл в отговор на увредена ДНК или други неблагоприятни условия13.
Когато ДНК-то на една клетка е увредено, един сензорен протеин активира р53, който спира клетъчния цикъл при G1 точката за проверка, като води до производството на един инхибитор на клетъчния цикъл. Тази пауза печели време за поправка на ДНК, която също зависи от р53, чиято втора работа е да активира ензими за поправка на ДНК. Ако увреждането е поправено, р53 освобождава клетката и ѝ позволява да продължи през клетъчния цикъл. Ако увреждането е непоправимо, р53 ще изиграе третата си и последна роля: ще предизвика апоптоза (програмирана клетъчна смърт), така че увреденото ДНК да не бъде предадено на поколенията.
В раковите клетки р53 често липсва, нефункционален е или е по-слабо активен от нормалното. Например много ракови тумори имат мутирала форма на р53, която вече не може да се прикрепя към ДНК. Тъй като р53 действа като се прикрепя към целевите гени и активира транскрипцията им, несвързващият се мутирал протеин не може да свърши работата си14.
Когато р53 е дефектен, една клетка с увредено ДНК може да продължи с клетъчното делене. Дъщерните клетки на такова делене вероятно ще наследят мутиралото непоправено ДНК на майчината клетка. С поколенията клетките с неработещ р53 по принцип натрупват мутации, някои от които може да превърнат прото-онкогени в онкогени или да деактивират други туморни супресори.
р53 е генът, който най-често е мутирал при ракови заболявания при хората, и ракови клетки без р53 мутации вероятно ще деактивират р53 чрез други механизми (например увеличена активност на протеини, които водят до рециклиране на р53)14,15.

Провери разбирането си: вируси и рак

Някои форми на рака са свързани със специфични видове вируси. Например инфекция с определени щамове на папиломен вирус може да доведе до рак на маточната шийка. Този вирус кодира протеин, наречен E6, който се свързва с протеин p53. Кое от следните обяснява защо папиломният вирус може да причини рак?
Избери един отговор:

Искаш ли да се присъединиш към разговора?

Все още няма публикации.
Разбираш ли английски? Натисни тук, за да видиш още дискусии в английския сайт на Кан Академия.