Основно съдържание

Курс: Биологична библиотека > Раздел 15

Урок 4: Регулация на клетъчния цикъл, ракови и стволови клетки

Регулатори на клетъчния цикъл

Основната система за контрол на клетъчния цикъл. Циклини, циклин-зависими кинази (Cdks) и APC/C.

Въведение

В статията върху контролни пунктове на клетъчния цикъл разгледахме въпроса защо при преходите на клетъчния цикъл – кои са факторите, които една клетка взима предвид, когато решава дали да продължи с клетъчния цикъл, или не. Те включват и външни условни знаци (като молекулярни сигнали), и вътрешни условни знаци (като ДНК увреждане).

Такива условни знаци действат, като променят активността на основни регулатори на клетъчния цикъл в клетката. Тези основни регулатори на клетъчния цикъл могат да причинят ключови събития като репликация на ДНК или разделяне на хромозома. Те също така се уверяват, че събитията от клетъчния цикъл преминават в правилния ред и че една фаза (като G

_{1}

) предизвиква началото на следващата фаза (като S).

В тази статия ще разгледаме някои от най-важните основни регулатори на клетъчния цикъл: протеини, наречени циклини, ензими, наречени Cdk (циклин-зависими кинази), и един ензимен комплекс, наречен АРС/С.

Циклини

Циклините са сред най-важните основни регулатори на клетъчния цикъл. Циклините са група свързани протеини и има четири основни вида, които се намират при хората и повечето други еукариоти: G

_{1}

циклини, G

_{1}

/S циклини, S циклини и М циклини.

Както предполага името, всеки циклин е свързан с определена фаза, преход или поредица от фази в клетъчния цикъл и помага за започване на събитията от тази фаза или период. Например М циклинът промотира събитията на М фазата като разграждане на ядрената обвивка и кондензацията на хромозомите

^{1, 2}

Изображение, модифицирано от "Контрол на клетъчния цикъл: Фигура 2", от Колеж ОупънСтакс, Биология (CC BY 3.0). Модификация на оригинала от WikiMaMa.

Нивата на различните циклини варират значително през клетъчния цикъл, както е показано на диаграмата вдясно. Един типичен циклин е наличен в ниски нива през по-голямата част от цикъла, но се увеличава рязко в етапа, в който е необходим. М циклинът, например, се увеличава драстично при прехода от G

_{2}

към М фазата. G

_{1}

циклините са необичайни по това, че са необходими за голяма част от клетъчния цикъл.

Циклин-зависими кинази

За да придвижи клетъчния цикъл напред, един циклин трябва да активира или деактивира много целеви (таргетни) протеини в клетката. Циклините водят до началото на събития от клетъчния цикъл, като си партнират със семейство ензими, наречени циклин-зависими кинази (ЦЗК/Cdks). Една самостоятелна циклин-зависима киназа е неактивна, но свързването с циклин я активира, което я прави функциониращ ензим и ѝ позволява да модифицира целевите протеини.

Как работи това? ЦЗК са кинази, ензими, които фосфорилират (прикачат фосфатни групи към) специфични целеви (таргетни) протеини. Прикрепената фосфатна група играе ролята на превключвател, който прави целевия протеин по-активен или по-слабо активен. Когато един циклин се прикрепи към една цитокин-зависима киназа, той има два важни ефекта: активира ЦЗК като киназа, но също насочва ЦЗК към специфична поредица целеви протеини, тези, които са подходящи за периода от клетъчния цикъл, който е контролиран от циклина. Например G

_{1}

/S циклините изпращат ЦЗК към М фаза цели (например карайки ядрената мембрана да се разгради).

Като цяло нивата на циклин-зависимите кинази остават стравнително постоянни в течение на клетъчния цикъл, но активността на ЦЗК и целевите протеини се променят, докато нивата на различните циклини се покачват и снижават. В допълнение към това, че им е необходим партньор циклин, ЦЗК трябва също да са фосфорилирани на определено място, за да бъдат активни (не е показано в диаграмите в тази статия) и може също да бъдат отрицателно регулирани от фосфорилиране на други места

^{3, 4}

Циклините и Циклин-зависимите кинази са много еволюционно консервативни, което означава, че се срещат в много различни видове, от дрожди до жаби, до хора. Детайлите на системата леко се различават: например дрождите имат само една циклин-зависима киназа, докато хората и другите бозайници имат много такива, които се включват в различни етапи на клетъчния цикъл. (Да, това е до известна степен изключение от правилото "ЦЗК не променят нивата си"!) Но основните принципи са доста подобни, например като този, че ЦЗК и различните видове циклини могат да се открият във всички видове

^{5}

Стимулиращ узряването фактор (MPF)

Известен пример за това как циклините и циклин-зависимите кинази работят заедно, за да контролират преходите на клетъчния цикъл, е примерът за стимулиращия узряването фактор (MPF). Името датира от 70-те години на 20-ти век, когато учените открили, че клетките в М фазата съдържали непознат фактор, който можел да накара насила клетки на яйце на жаба (заседнали в G

_{2}

фаза) да навлязат в М фаза. За тази мистериозна молекула, наречена MPF, през 80-те години на 20-ти век станало ясно, че е циклин-зависима киназа, свързана със своя партньор М циклин

^{6}

MPF предоставя добър пример за това как циклините и циклин-зависимите кинази могат да работят заедно, за да захранят прехода на клетъчния цикъл. Като един типичен циклин, М циклинът остава в ниски нива за голяма част от клетъчния цикъл, но се натрупва, докато клетката доближава прехода G

_{2}

/M. Докато М циклина се натрупва, той се прикрепва към циклин-зависимите кинази, които вече са налични в клетката, образувайки комплекси, които са готови да задействат М фазата. След като тези комплекси получат допълнителен сигнал (сигнал, че всичко е наред, потвърждаващ, че ДНК-то на клетката е непокътнато), те стават активни и задействат събитията на М фазата

^{7}

MPF комплексите добавят фосфатни "етикети" към няколко различни протеина в ядрената обвивка, водейки до нейното разпадане (ключово събитие в ранната М фаза), и също така активират цели, които промотират кондензация на хромозомите и други събития от М фазата. Ролята на MPF в разграждането на ядрената обвивка е показана в опростен вид в диаграмата по-долу.

Стимулиращ анафазата комплекс/циклозома (APC/C)

В допълнение към това, че задейства събитията на М фазата, MPF също задейства собственото си унищожение, като активира стимулиращ анафазата комплекс/циклозома (АРС/С), протеинов комплекс, който причинява унищожение на М циклините, което започва през анафазата. Разрушаването на М циклините изважда клетката от митозата, позволявайки на новите дъщерни клетки да навлязат в G

_{1}

. АРС/С също причинява разрушаване на протеините, които задържат сестринските хроматиди заедно, което им позволява да се разделят през анафазата и да преминат към противоположните полюси на клетката.

Как АРС/С върши работата си? Подобно на една циклин-зависима киназа, АРС/С е ензим, но има различен вид функция от една ЦЗК. Вместо да прикрепя фосфатна група към целите си, той добавя малък протеинов "етикет", наречен убихитин (Ub). Когато една цел бъде етикирана с убихитин, тя се изпраща до протеазомата, която можем да си представим като кошчето на клетката, и се унищожава. Например АРС/С прикрепя етикета убихитин към М циклините, което води до тяхното "нарязване" от протеазома и позволява на новообразуваните дъщерни клетки да навлязат в G

_{1}

фаза

^{8}

АРС/С също така използва етикиране с убихитин, за да предизвика разделяне на сестринските хроматиди по време на митоза. Ако АРС/С получи правилните сигнали по време на метафаза, той полага началото на серия събития, които унищожават кохезина, протеиновото лепило, което задържа сестринските хроматиди заедно

^{8, 9}

АРС/С първо добавя убихитин етикет към протеин, наречен секурин, изпращайки го за рециклиране. Секуринът обикновено се прикрепя към, и деактивира, протеин, наречен сепараза.
Когато секуринът бъде изпратен за рециклиране, сепаразата става активна и може да свърши работата си. Сепаразата разсича кохезина, който задържа сестринските хроматиди в едно, позволявайки им да се разделят.

Контролни пунктове и регулатори

Циклин-зависимите кинази, циклините и АРС/С са директни регулатори на преходите на клетъчния цикъл, но не винаги са на "шофьорската седалка". Вместо това те отговарят на условни знаци от вътрешността и от външната среда на клетката. Тези условни знаци влияят на активността на основните регулатори, за да определят дали клетката се придвижва напред в клетъчния цикъл. Положителните условни знаци, например растежните фактори, обикновено повишават активността на циклин-зависимите кинази и циклините, докато отрицателните условни знаци, например ДНК увреждане, обикновено намаляват или блокират активността.

Като пример нека разгледаме как ДНК увреждането спира клетъчния цикъл в G

_{1}

. ДНК увреждането може да, и ще, се случи в много клетки на тялото през живота на човека (например поради УВ лъчи от слънцето). Клетките трябва да могат да се справят с това увреждане, ако е възможно да го поправят и, ако не могат, да предотвратят клетъчното делене. Ключът към отговора на ДНК увреждането е протеин, наречен р53, известен тумор супресор, често описван като "пазител на генома".”

^{10}

р53 действа на много нива, за да гарантира, че клетките не предават увреденото си ДНК при клетъчно делене

^{3}

. Първо, той спира клетъчния цикъл при контролен пункт G

_{1}

, като предизвиква продукцията на ЦЗК инхибиторни (CKl) протеини. CKl протеините се прикрепят към ЦЗК-циклин комплексите и блокират активността им (виж диаграмата по-долу), спечелвайки време за ДНК поправка. Втората работа на р53 е да активира ензимите за поправка на ДНК. Ако ДНК увреждането е непоправимо, р53 ще изиграе третата си и последна роля: ще предизвика програмирана клетъчна смърт, така че увреденото ДНК да не бъде предадено.

Като се уверява, че клетките не се делят, когато ДНК-то им е увредено, р53 предотвратява предаването на мутации (промени в ДНК) към дъщерните клетки. Когато р53 е дефектен или липсва, мутациите бързо могат да се натрупат, потенциално водейки до рак. Наистина, от целия човешки геном, р53 е единственият ген, който най-често е мутирал при рак.

^{11}

р53 и регулацията на клетъчния цикъл са ключови теми на проучване от страна на изследователи, които работят върху нови лечения на рак.

Тази статия е лицензирана под разрешително CC BY-NC-SA 4.0.

Цитирани трудове:

Рийс, Дж. Б., Ъри, Л. А., Кейн, М. Л., Васерман, С. А., Минорски, П. В. и Джаксън, Р. Б. (2011). Клетъчният цикъл. В Биология на Кампбел (10-то изд.). Сан Франциско, Калифорния: Pearson, 244.

Купър, Г. М. (2000). Ядрото по време на митоза. В Клетката: Молекулярен подход. (2-ро изд.) Съндърланд, Масачузетс: Sinauer Associates. Взето от http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9890/.
OpenStax College, Biology. (29 септември 2015). Контрол на клетъчния цикъл. В OpenStax CNX. Получено от http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.87:53/Control-of-the-Cell-Cycle.
Рейвън, П. Х., Джонсън, Г. Б., Мейсън, К. А., Лосос, Дж. Б. и Сингър, С. Р. (2014). Как се делят клетките. В Биология (10-то изд., изд. за напреднали). Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill, 200-201.
Лим, Шихуи и Калдис, Филип. (2013). ЦДК, циклини и CKl: Роли, освен регулация на клетъчния цикъл. Развитие 140, 3079. http://dx.doi.org/10.1242/dev.091744.
Масуи, Ю. (2001). От зреене на овоцити до ин витро клетъчен цикъл: история на откритията на стимулиращия узряването фактор (MPF) и цитостатичния фактор (CSF). В Диференциация 69, 1-17.
Майланд, Нийлс, Подтелеяников, А. В., Грот, А, Ман, М, Рабтек, Дж. и Лукас, Дж. (2002). ЕМВО журнал 21(21), 5911-5920. http://dx.doi.org/10.1093/emboj/cdf567.
Купър, Г. М. (2000). Събитията от М фазата. В Клетката: Молекулярен подход (2-ро изд.). Съндърланд, Масачузетс: Sinauer Associates. Получено от http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9958/.
Рейвън, П. Х., Джонсън, Г. Б., Мейсън, К. А., Лосос, Дж. Б. и Сингър, С. Р. (2014). Как се делят клетките. В Биология (10-то изд., изд. за напреднали). Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill, 201.
Лейн, Д. П. (1992). Рак. р53, пазител на генома. Природа 358(6381), 15-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1614522.
Фогелщайн, Б., Сюр, С. & Прайвс, К. (2010). р53: най-често изменяният ген при човешките ракови заболявания. Nature Education, 3(9), 6. Получено от http://www.nature.com/scitable/topicpage/p53-the-most-frequently-altered-gene-in-14192717.

Препратки:

Стимулиращ анафазата комплекс. (2015, 9 октомври). Получено 13 октомври, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Anaphase-promoting_complex.

CDK. (2014). В Scitable. Получено от http://www.nature.com/scitable/topicpage/cdk-14046166.

CDK-активираща киназа. (2015, 5 август). Получено 13 октомври, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/CDK-activating_kinase.

Купър, ГМ. (2000). Ядрото по време на митоза. В Клетката: молекулярен подход. (2ро изд.). Съндърланд, Масачузетс: Sinauer Associates. Получено от http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9890/.

Купър, Г. М. (2000). Събитията от М фазата. В Клетката: Молекулярен подход (2-ро изд.). Съндърланд, Масачузетс: Sinauer Associates. Получено от http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9958/.

Циклин. (2015, 29 юли). Получено 13 октомври, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyclin.

Циклин-зависима киназа. (2015, 14 септември). Получено 13 октомври, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyclin-dependent_kinase.

Циклин-зависим киназен инхибитор протеин. (2014, 4 февруари). Получено 13 октомври, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyclin-dependent_kinase_inhibitor_protein.

Лейн, Д. П. (1992). Рак. р53, пазител на генома. Природа 358(6381), 15-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1614522.

Лим, Шихуи и Калдис, Филип. (2013). ЦДК, циклини и CKl: Роли, освен регулация на клетъчния цикъл. Развитие 140, 3079-3093. http://dx.doi.org/10.1242/dev.091744.

Лиу, И. и Калеж-Мартин, М. (2001). p53 протеин в центъра на клетъчната ДНК поврежда пътеките за отговор чрез специфични и неспицифични последователности на ДНК свързване. Carcinogenesis, 22(6), 851-860. http://dx.doi.org/10.1093/carcin/22.6.851.

Майланд, Нийлс, Подтелеяников, А. В., Грот, А, Ман, М, Рабтек, Дж. и Лукас, Дж. (2002). ЕМВО журнал 21(21), 5911-5920. http://dx.doi.org/10.1093/emboj/cdf567.

Масуи, Ю. (2001). От зреене на овоцити до ин витро клетъчен цикъл: история на откритията на стимулиращия узряването фактор (MPF) и цитостатичния фактор (CSF). В Диференциация 69, 1-17.

Колеж ОупънСтакс, Биология. (2015, 29 септември). Контрол на клетъчния цикъл. В OpenStax CNX. Получено от http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.87:53/Control-of-the-Cell-Cycle.

Р21. (6 юли 2016). Използвано на 24 юли 2016 от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/P21.

P53. (2015, 11 октомври). Получено 13 октомври, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/P53.

Рейвън, П. Х., Джонсън, Г. Б., Мейсън, К. А., Лосос, Дж. Б., и Сингър, С. Р. (2014). Как се делят клетките. В Биология (10-то изд., AP ed., стр. 187-206). Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill.

Рийс, Дж. Б., Юри, Л. А., Кейн, М. Л., Васерман, С. А., Минорски, П. В., и Джаксън, Р. Б. (2011). Клетъчният цикъл. В Кампбел биология (10-то издание, стр. 232-250). Сан Франциско, Калифорния: Пиърсън.

Фогелщайн, Б., Сюр, С. & Прайвс, К. (2010). р53: най-често изменяният ген в човешките ракови заболявания. Nature Education, 3(9), 6. Получено от http://www.nature.com/scitable/topicpage/p53-the-most-frequently-altered-gene-in-14192717.

Искаш ли да се присъединиш към разговора?

Вписване в профила

Сортирай по:

Все още няма публикации.

Разбираш ли английски? Натисни тук, за да видиш още дискусии в английския сайт на Кан Академия.