Основно съдържание

Курс: Биологична библиотека > Раздел 19

Урок 2: Регулация на гените в еукариотите

Транскрипционни фактори

Общи и специфични транскрипционни фактори. Транскрипторен инициаторен комплекс и затваряне на веригата. Комбинаторна регулация.

Ключови точки:

Транскрипционни фактори са протеини, които помагат за "включване" и "изключване" на определени гени чрез прикрепяне към близка ДНК.
Транскрипционните фактори, които са активатори, увеличават генната транскрипция. Репресорите намаляват транскрипцията.
Групи участъци за прикрепяне на транскрипционни фактори, наречени усилватели и заглушители, могат да включат/изключат един ген в специфични части на тялото.
Транскрипционните фактори позволяват на клетките да извършат логични действия и да комбинират различни източници на информация, за да "решат" дали да експресират един ген.

Въведение

Имаш ли транскрипционни фактори в тялото си? Със сигурност се надявам, че отговорът е да, понеже иначе ще ти е трудно да поддържаш клетките си в действие!

Транскрипционните фактори са протеини, които регулират транскрипцията на гените – тоест, тяхното копиране в РНК по пътя към изграждането на протеин.

Човешкото тяло съдържа много транскрипционни фактори. Също и тялото на птица, дърво или гъбичка! Транскрипционните фактори помагат за осигуряване експресирането на правилните гени в правилните клетки на тялото в правилното време.

Транскрипция: Ключовата контролна точка

Транскрипция е процесът, при който ДНК последователността на един ген бива копирана (транскрибирана) в РНК молекула. Транскрипцията е ключова стъпка в използването на информация от един ген за изграждане на протеин. Ако още не са ти познати тези идеи, може да гледаш видеото за централната догма на биологията – едно солидно въведение от Сал.

Генна експресия е процесът, в който един ген в ДНК бъде "включен", тоест, използван за изграждане на протеина, който специфицира. Не всички клетки в тялото ти са включени едновременно или в едни и същи клетки или части на тялото.

За много гени транскрипцията е ключова контролна точка за включване и изключване:

Ако един ген не бива транскрибиран в една клетка, той не може да бъде използван за изграждане на протеин в тази клетка.
Ако един ген бъде транскрибиран, той вероятно ще бъде използван за изграждане на протеин (експресиран). Като цяло, колкото повече един ген бива транскрибиран, толкова повече протеин ще бъде изграден.
Не винаги. Понякога на по-късни етапи на регулация могат да бъдат блокирани дори големи количества иРНК, за да не бъдат използвани за производство на протеин.
Представи си, че един ген бива транскрибиран много, но иРНК бива "нарязвана" (деградирана) веднага след като излезе от ядрото. Това ще доведе до много малко производство на протеин.

Различни фактори контролират колко един ген бива транскрибиран. Например колко плътно е навита ДНК на гена около поддържащите протеини, за да образува хроматин – това може да повлияе на достъпността на гена за транскрипция.

Протеини, наречени транскрипционни фактори, играят особено централна роля в регулирането на транскрипцията. Тези важни протеини помагат за определяне на това кои гени са активни във всяка клетка от тялото ти.

Транскрипционни фактори

Какво трябва да се случи, за да бъде транскрибиран един ген? Ензимът РНК полимераза, който изработва нова РНК молекула от ДНК матрица, трябва да се прикрепи към ДНК на този ген. Тя се прикрепя към точка, наречена промотор.

При бактериите РНК полимеразата се прикрепя точно към ДНК на промотора. Можеш да видиш как работи този процес и как може да бъде регулиран от транскрипционни фактори във видеата lac оперон и trp оперон.

При хората и други еукариоти има допълнителна стъпка. РНК полимеразата може да се прикрепи към промотора само с помощта на протеини, наречени основни (общи) транскрипционни фактори. Те са част от основния инструментариум за транскрипция на клетката, необходим за транскрипцията на всеки един ген.

Но много транскрипционни фактори (включително някои от най-готините!) не са от основния вид. Съществува голям клас транскрипционни фактори, които контролират експресията на специфични отделни гени. Например един транскрипционен фактор може да активира само група гени, необходими в определени неврони.

Как работят транскрипционните фактори?

Един типичен транскрипционен фактор се прикрепя към ДНК в определен целеви участък. След като бъде прикрепен, транскрипционният фактор или затруднява, или улеснява РНК полимеразата да се прикрепи към промотора на гена.

Активатори

Някои транскрипционни фактори активират транскрипцията. Например те може да помогнат на общите транскрипционни фактори и/или РНК полимеразата да се прикрепят към промотора, както е показано в диаграмата по-долу.

Репресори

Други транскрипционни фактори потискат транскрипцията. Това потискане може да работи по разнообразни начини. Например един репресор може да затрудни основните транскрипционни фактори или РНК полимеразата, като не им позволява да се прикрепят към промотора или да започнат транскрипция.

Места за прикрепяне

Местата за прикрепяне на транскрипционните фактори често са близо до промотора на гена. Но те могат също да бъдат открити в други части на ДНК, често много надалеч от промотора, и пак влияят на транскрипцията на гена.

Гъвкавостта на ДНК е това, което позволява на транскрипционните фактори на далечни места за свързване да извършат работата си. ДНК се извива като сготвени спагети, за да доближи далечните места за прикрепяне и транскрипционни фактори към общите транскрипционни фактори или "медиаторни" протеини.

В анимацията по-горе активирането на транскрипционен фактор, прикрепен на далечно място, помага на РНК полимеразата да се прикрепи към промотора и да започне транскрибиране.

Транскрипционните фактори са протеини, така че биват кодирани от гени и произведени чрез генна експресия (транскрипция и транслация). По този начин те не се различават от никой друг протеин в клетката.

Ако се чудиш как различните клетки "знаят" кой транскрипционен фактор да произведат, това вече е по-сложен въпрос. (Също е чудесен въпрос!)

Всъщност това се оказва вратата на много дълга заешка дупка, която може да се сметне за централната заешка дупка на биологията на развитието! Групата транскрипционни фактори, произвеждани във всеки вид клетка, е резултат от дълга поредица молекулярни събития, които могат да бъдат проследени обратно към възникването на организма като единична клетка.

^{1}

Биолозите на развитието искат да проследят тези дълги вериги причинно-следствени връзки, идентифицирайки сигналите, насоките и взаимодействията, които водят до експресията на специфични групи транскрипционни фактори (и други ключови регулатори) в определени видове клетки.

Как това се различава от случващото се при E. coli?

Дотук транскрипционните фактори при човека и другите еукариоти не изглеждат толкова различни от транскрипционните фактори, които сме виждали при бактериите. Те прикрепят ДНК и улесняват или затрудняват РНК полимеразата да извърши работата си – точно като lac репресорния протеин на E. coli

Като цяло, това е доста добра идея, която да запомниш. Протеините, които контролират транскрипцията, по принцип действат по подобни начини, без значение дали са в собствените ти клетки, или в бактериите, които живеят в носа ти. Главната разлика е механична – колко надалеч са тези регулаторни места, дали са необходими основни транскрипционни фактори, т.н.

Но има няколко значими разлики в това как транскрипционните фактори биват използвани при хората. Хората и други еукариоти са сложни: изградени сме от трилиони клетки, организирани в уникални тъкани и телесни структури. Всяка клетка в тялото ти трябва да ръководи своя собствена "програма" за генна експресия.

Включване на гени в специфични телесни части

Някои гени трябва да бъдат експресирани в повече от една телесна част или вид клетка. Например, предположи, че един ген трябва да бъде включен в гръбначния ти стълб, черепа ти и върховете на пръстите ти, но не в останалата част на тялото ти. Как транскрипционните фактори могат да осъществят този модел?

Ген с този вид модел може да има няколко усилвателя (отдалечени клъстери със свързващи места за активатори) или заглушителя (същото нещо, но за репресори). Всеки усилвател или заглушител може да активира или потисне гена в определен клетъчен тип или телесна част, свързвайки транскрипционните фактори, които биват изградени в тази част от тялото.

^{1, 2}

Пример: Модуларна мишка

Като пример нека да разгледаме един ген, който се среща при мишките, наречен Tbx4. Този ген е важен за развитието на много различни части от мишето тяло, включително кръвоносните съдове и задните крака

^{3}

По време на развитието няколко добре дефинирани усилвателя задвижват експресирането на Tbx4 в различни части на мишия ембрион. Диаграмата по-долу показва някои от Tbx4 усилвателите, всеки отбелязан с телесната част, в която произвежда експресия.

Еволюция на развитието

Усилватели като тези на Tbx4 гена се наричат тъканно-специфични усилватели: те контролират експресията на един ген в определена част на тялото. Мутации на тъканно-специфични усилватели и заглушители може да играят ключова роля в еволюцията на телесната форма.

^{4}

Как може да работи това? Предположи, че се случи мутация, или промяна в ДНК, на кодиращата последователност на Tbx4 гена. Мутацията ще инактивира гена навсякъде в тялото и една мишка без нормално копие вероятно ще умре. Но мутация в един усилвател може просто да промени модела на експресия, водейки до нова характеристика (като по-къс крак), без да убива мишката.

Транскрипционни фактори и клетъчна "логика"

Могат ли клетките да "разсъждават" логически? Не по същия начин като удивителния ти мозък. Но клетките могат да засекат информация и да я комбинират, за да определят правилния отговор – доста сходно с начина, по който калкулаторът ти засича натиснатите бутони и извежда отговор.

Можем да видим пример за тази "молекулярна логика", когато разгледаме как транскрипционните фактори регулират гените. Много гени биват контролирани от няколко различни транскрипционни фактори в специфична комбинация, необходима за включване на гена; това е частично вярно при еукариотите и понякога се нарича комбинаторна регулация.

^{5, 6}

Например един ген може да бъде експресиран само ако активатори А и В са налични и ако репресор С липсва.

Да, така е! Ако обичаш компютърно програмиране, може да забележиш, че това изглежда доста като условно твърдение (логическа врата, която определя дали и кога един блок код бива изпълнен). В код това може да изглежда като:

ако (активатор А == ВЯРНО и активатор В == ВЯРНО)

{
    ако (репресор С == ГРЕШНО)
    {
       експресирай целевия ген;
    }
}

Готино, нали? Всъщност, много регулаторни системи в биологията по същество са логически вериги, изградени от биомолекули.

Използването на множество транскрипционни фактори за регулиране на един ген означава, че различни източници на информация могат да бъдат интегрирани в единичен резултат. Например, представи си, че:

Активатор А е наличен само в кожните клетки
Активатор В е активен в клетките, получаващи сигнали "дели се сега!" (растежни фактори) от съседите си
Репресор С се произвежда, когато ДНК на една клетка е увредена.

В този случай генът ще бъде "включен" само в кожни клетки, които получават сигнали за делене и имат неувредена, здрава ДНК. Този модел на регулация може да е логичен за ген, участващ в клетъчното делене в кожните клетки. Всъщност загубата на протеини, подобни на репресор С, може да доведе до рак.

Комбинаторната регулация в реалния живот може да е малко по-сложна от това. Например много различни транскрипционни фактори може да взимат участие или може да има значение точно колко молекули от даден транскрипционен фактор са свързани към ДНК.

Тази статия е лицензирана под разрешително CC BY-NC-SA 4.0.

Цитирани трудове:

Gilbert, S. F. (2000). Anatomy of the gene: Promoters and enhancers. In Developmental biology (6th ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10023/#_A751_.
Gilbert, S. F. (2000). Silencers. In Developmental biology (6th ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10023/#_A777_.
Menke, D. B., Guenther, C., and Kingsley, D. M. (2008). Dual hindlimb control elements in the Tbx4 gene and region-specific control of bone size in vertebrate limbs. Development, 135, 2543-2553. http://dx.doi.org/10.1242/dev.017384.
Wray, Gregory A. (2007). The evolutionary significance of cis-regulatory mutations. Nature Reviews Genetics, 8, 206-216. http://dx.doi.org/10.1038/nrg2063.
Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., and Jackson, R. B. (2011). Combinatorial control of gene activation. In Campbell Biology (10th ed., pp. 37). San Francisco, CA: Pearson.
Reményi, Attila, Hans R. Schöler, and Matthias Wilmanns. (2004). Combinatorial control of gene expression. Nature Structural & Molecular Biology, 11(9), 812. http://dx.doi.org/10.1038/nsmb820. Retrieved from http://www.nature.com/scitable/content/Combinatorial-control-of-gene-expression-16976.

Допълнителни източници:

Body plans. (n.d.). In National center for science education. Accessed June 8, 2016. Retrieved from http://ncse.com/book/export/html/2585.

Chapter 7 summary. (2013). In The cell: A molecular approach [companion website]. Retrieved from http://sites.sinauer.com/cooper7e/.

Cooper, G. M. (2000). Regulation of transcription in eukaryotes. In The cell: A molecular approach. Sunderland, MA: Sinauer Associates. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9904/.

Ernsberg, E. (2004). Regulation of neuronal gene expression by the neuron-restrictive silencer. In R. W. Davies and and B. Morris (Eds.), Molecular biology of the neuron (2nd ed., pp. 34-38).

Anatomy of the gene: Promoters and enhancers. In Developmental biology (6th ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10023/#_A751_.

Gilbert, S. F. (2000). Differential gene transcription. In Developmental biology (6th ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10023/.

Gilbert, S. F. (2000). Silencers. In Developmental biology (6th ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10023/#_A777_.

Griffiths, A. J. F., Gelbart, W. M., Miller, J. H. and Lewontin, R. C. (1999). Transcription: Gene regulation in eukaryotes — an overview. In Modern genetic analysis. New York, NY: W. H. Freeman. Retrieved from www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21346/.

Griffiths, A. J. F., Miller, J. H., Suzuki, D. T., Lewontin, R. C., and Gelbart, W. M. (2000). Transcription: An overview of gene regulation in eukaryotes. In An introduction to genetic analysis (7th ed.). New York, NY: W. H. Freeman. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21780/.

Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D., and Darnell, J. (2000). Molecular mechanisms of eukaryotic transcriptional control. In Molecular cell biology (4th ed., section 10.7). New York, NY: W. H. Freeman. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21677/.

Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D., and Darnell, J. (2000). RNA polymerase II transcription-initiation complex. In Molecular cell biology (4th ed., section 10.6). New York, NY: W. H. Freeman. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21610/.

Nelson, D. L. and Cox, M. M. (2008). Choreography of transcriptional activation. In Lehninger principles of biochemistry (5th ed., p. 1140). New York, NY: W. H. Freeman and Company.

OpenStax College, Biology. (2016, March 23). Eukaryotic transcription gene regulation. In _OpenStax CNX. Retrieved from http://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10.8:7Ry3oRse@5/Eukaryotic-Transcription-Gene-.

Peirano, R. I., and Wegner, M. (2000). The glial transcription factor Sox10 binds to DNA both as monomer and dimer with different functional consequences. Nucleic Acids Res., 28(16), 3047-3055. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC108444/.

Phillips, T. (2008). Regulation of transcription and gene expression in eukaryotes. Nature Education, 1(1), 199. Retrieved from http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-transcription-and-gene-expression-in-1086.

Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H., and Heller, H.C. (2003). Transcriptional regulation of gene expression. In Life: The science of biology (7th ed., pp. 290-296). Sunderland, MA: Sinauer Associates.

QIAGEN. (2012). Search result: Transcription factors regulating gene SCN2A. In EpiTect ChIP qPCR primers. Retrieved from http://www.sabiosciences.com/chipqpcrsearch.php?species_id=0&nfactor=n&ninfo=n&ngene=n&B2=Search&src=genecard&factor=Over+200+TF&gene=SCN2A.

Raftopoulou, M. (2005). (1987) Nucleosomes regulate gene expression: The importance of wrapping. Nature milestones. http://dx.doi.org/10.1038/nrm1805.

Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., and Jackson, R. B. (2011). Regulation of transcription initiation. In Campbell biology (10th ed., pp. 367-372). San Francisco, CA: Pearson.

Reményi, Attila, Hans R. Schöler, and Matthias Wilmanns. (2004). Combinatorial control of gene expression. Nature Structural & Molecular Biology, 11(9), 812-815. http://dx.doi.org/10.1038/nsmb820. Retrieved from http://www.nature.com/scitable/content/Combinatorial-control-of-gene-expression-16976.

Schoenherr, C. J., and Anderson, D. J. (1995). The neuron-restrictive silencer factor (NRSF): A coordinate repressor of multiple neuron-specific genes. Science, 267(5202), 1360-1363. http://dx.doi.org/10.1126/science.7871435.

Transcriptional regulation. (2016, May 2). Retrieved May 17, 2016 from Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Transcriptional_regulation.

Wray, Gregory A. (2007). The evolutionary significance of cis-regulatory mutations. Nature Reviews Genetics, 8, 206-216. http://dx.doi.org/10.1038/nrg2063.

Искаш ли да се присъединиш към разговора?

Вписване в профила

Сортирай по:

Все още няма публикации.

Разбираш ли английски? Натисни тук, за да видиш още дискусии в английския сайт на Кан Академия.