G-протеин свързани рецептори

В това видео ще говорим за G-протеин свързаните рецептори. Също познати като GPCR. G-протеин свързаните рецептори се срещат само в еукариотите и те съставят най-големия познат клас мембранни рецептори. В човешкия организъм има повече от 100 познати различни вида GPCR и всеки от тях е специфичен за определена функция. Те са много уникален мембранен рецептор и са прицел на около 30 до 50% от съвременните медицински лекарства. Всъщност, лигандите, които се свързват към тях, варират от съединения, чувствителни към светлина, до аромати, феромони, хормони дори невротрансмитери. GPCR могат да регулират имунната система, растежа, усещането ни за миризма, за вкус, зрението ни, поведението ни и настроението ни. Включително неща като серотонин и допамин. Дори сега много G-протеини и GPCR имат неизвестни още функции и това е силно проучвана тема. Съвсем наскоро, едва през 2012 година, Нобеловата награда по химия беше връчена за проучване върху GPCR. Като начало да разгледаме структурата на GPCR. Невъзможно е да разберем функциите на GPCR, без да познаваме тяхната структура. Най-важната характеристика на GPCR е, че притежават седем трансмембранни алфа спирали. Ако това е клетъчната мембрана, това е извънклетъчната страна, а това е вътреклетъчната страна, ако имаме GPCR, G-протеин свързан рецептор, той ще премине през мембраната седем пъти. Да кажем, че започва тук и имаме едно, две, три, четири, пет, шест, седем. Това е една от най-важните характеристики на GPCR. Те имат седем трансмембранни алфа спирали. Тъй като това е толкова уникална и интересна структурна характеристика, често наричаме GPCR "7 трансмембранни рецептори". Ще запиша, че това тук е GPCR. Както предполага името, GPCR взаимодействат с G-протеини. Те се свързват с G-протеини. Важно е да разгледаме и структурата на G-протеините. G-протеините като цяло са специализирани протеини, които имат способността да се свързват с ГТФ и ГДФ. С други думи, те могат да свържат гуанозин трифосфат и гуанозин дифосфат. Оттам и името G-(Г)-протеини. Някои G-протеини са малки с единична субединица. Но когато говорим за GPCR, всички G-протеини, които се свързват с GPCR, са хетеротримерни. Което означава, че имат три субединици. Три части. Ще начертая това. Първата част наричаме алфа субединица. Първата субединица, или първата част, наричаме алфа субединица. Втората ще наречем бета, а третата ще наречем гама. Всички тези три заедно, тези алфа, бета и гама субединици заедно, това е нашият G-протеин. Ще забележиш, че начертах алфа и гама субединиците с малко опашковидно нещо в клетъчната мембрана и причината затова е, че тези две субединици, алфа и гама субединиците, са прикрепени към клетъчната мембрана с така наречените липидни котви. Последното нещо от това изображение, което трябва да начертая, е ГДФ или ГТФ. Сигурно си спомняш, че основната роля на един G-протеин е той да свързва ГТФ или ГДФ. Точно сега този протеин е неактивен, така че свързва ГДФ, гуанозин дифосфат. Този ГДФ се свързва с алфа субединицата. Когато този протеин бъде активиран, и ще говорим след малко как се случва това, той вместо това ще се свърже с ГТФ. Сега, когато начертах изображението на G-протеина, нека малко поговорим как протича сигнализирането. Точно това е функцията на мембранните рецептори – да отговарят на сигнални молекули и лиганди, да реагират на околната среда. Както споменахме преди, G-протеин свързаните рецептори взаимодействат с широка гама вещества върху външната повърхност на клетките. Всеки рецептор се свързва обикновено само с една или само с няколко специфични молекули, пасващи едни към други като ключ и ключалка. Ако си представим, че това е сигналната ни молекула, ето такъв кръг, формата, в която тя трябва да се свърже с GPCR, трябва да е комплементарна. Когато тази зелена сигнална молекула се свърже с GPCR, GPCR ще претърпи така наречената конформационна промяна. Формата на този GPCR ще се промени, което на свой ред ще задвижи сложна верига от събития, които в крайна сметка ще повлияят на различни клетъчни функции. Както споменахме, първата стъпка тук, разбира се, е това, че лигандът, сигналната молекула, трябва да се свърже с GPCR. След като този лиганд се свърже, GPCR ще претърпи конформационна промяна. Ще направя отново GPCR. Отново, едно, две, три, четири, пет, шест, седем. Седем алфа спирали. Малко по-трудно е да нарисувам конформационната промяна, но този протеин всъщност ще изглежда напълно различно. Тук, поради това свързване, ще имаме конформационна промяна. Конформацията на протеина на GPCR ще се промени. Ще запиша първите две стъпки. Стъпка едно: лиганд се свързва с GPCR. Стъпка две, както вече казах, е осъществяването на конформационна промяна. GPCR претърпява конформационна промяна. След това, поради тази конформационна промяна, алфа субединицата, която ще начертая тук, ще замени ГДФ с ГТФ. Просто проследяваме стъпка три. Алфа субединицата обменя ГДФ за ГТФ. Молекулата се сменя. Вместо ГДФ имаме ГТФ. Понеже имаме ГТФ, свързан с алфа субединицата, това ще накара алфа субединицата да се дисоциира и да се отдалечи от бета и гама субединицата. След като това се случи, тези два части, алфа субединицата и бета-гама димерът – тези двете заедно се наричат димер – ще намерят един протеин в мембраната. Те ще променят и регулират функцията на този протеин. Може да има друг протеин, например ето тук, който алфа единицата ще намери и чиято функция ще регулира. Нека запишем това. Стъпка четири – алфа субединицата се дисоциира и регулира целевите протеини. По време на стъпка четири има няколко неща, които искам да отбележа. Първото е, че и алфа субединицата, и бета-гама димерът могат да взаимодействат с други протеини, за да предадат съобщения. Ще се фокусираме върху алфа субединицата, понеже това се случва по-често, но бета-гама субединицата също може да регулира функциите на други протеини. Целевите протеини могат да са ензими, които произвеждат втори посланици, за които ще говорим малко повече след момент, или йонни канали, което позволява вторите посланици да са йони. Както споменахме, G-протеините са изключително разнообразни. Някои протеини могат да стимулират дейност, докато други могат да инхибират. Сега, стъпка пет. След като тази алфа субединица активира целеви протеин, този целеви протеин може да предаде сигнал. Когато този лиганд е свързан с GPCR, този процес, в който алфа субединицата се дисоциира, намира протеин и регулира този целеви протеин, предизвиквайки цялата тази верига събития, може да се повтаря отново и отново, стига този протеин да е свързан. Как можем да накараме това да се върне обратно към нормалното? Ами, стъпка шест е, че ГТФ се хидролизира до ГДФ. ГТФ губи фосфатен остатък при хидролиза и става ГДФ. След като това се случи, всичко се връща до нормалното и лигандът ще напусне, и всичко ще се върне обратно към първоначалния си вид и готово да се комбинира с друг лиганд в бъдещето. Това често се случва самостоятелно. Евентуално ГТФ може да се хидролизира до ГДФ, но тялото ни има няколко начина да регулира това. Един чест начин е RGS протеинът, който регулира G-протеин сигнализирането и може да ускори тази стъпка. Сега, когато знаем стъпките за това, нека разгледаме един пример. Често използван пример за това как GPCR функционират в клетката включва епинефрин или адреналин. Те предизвикват нашия отговор "бий се или бягай". Нека си представим, че този зелен лиганд, тази зелена сигнална молекула, е епинефрин и да си представим, че GPCR е адренергичният ни рецептор. След като този епинефрин се свърже с адренергичния рецептор, GPCR в тялото, който свързва епинефрин, този адренергичен рецептор ще премине през конформационна промяна. Ще замени ГДФ на тази алфа субединица в ГТФ и тази алфа субединица сега ще търси този друг протеин и ще регулира функцията му. Всъщност протеинът, който ще търси, се нарича аденилат циклаза. Аденилат циклазата се активира, стимулирана от алфа субединицата. И аденилат циклазата ще вземе АТФ – аденозин трифосфат, и ще произведе цАМФ. Цикличен аденозин моносфофат. Ще вземе два фосфата от трифосфата и ще го направи монофосфат. След като това се случи, цикличният АМФ е това, което наричаме втори посланик. Сигналът, епинефринът, преминава през целия този процес и сигналът се трансформира в друг сигнал – този цикличен АМФ, който сега е в клетката. Този цикличен АМФ сега ще каже на клетката да направи други неща. Например, ще увеличи сърдечната ни честота. Също ще разшири кръвоносните съдове на скелетната ни мускулатура. Спомни си, "бий се или бягай". Трябва да започнем да бягаме или да се бием. Кръвоносните съдове на мускулите ни ще се разширят. Понеже всички тези процеси изискват много енергия, ще разграждаме гликоген до глюкоза. Помни, това е най-голямата група клетъчно-мембранни рецептори. Това е доста сложен процес. Добре е да си го припомниш. Например, епинефринът се свързва с GPCR. Този GPCR после променя формата си и претърпява конформационна промяна. Заменя ГДФ за ГТФ в алфа субединицата, което кара алфа субединицата да се дисоциира, което после ще регулира друг протеин и този протеин ще превърне АТФ в цикличен АМФ, който е вторият ни посланик и този втори посланик ще каже на тялото ни да направи други неща, например да увеличи пулса, да разшири кръвоносните съдове, да разгради гликоген до глюкоза. Други GPCR в тялото... тези други 1000 правят различни други неща, но преминават през подобен процес. В обобщение, GPCR са голямо и разнообразно семейство рецептори на клетъчната повърхност, които отговарят на много различни външни сигнали. Свързването на сигнална молекула, или лиганд, към GPCR води до активация на G-протеина, което после задейства производството на втори посланици. Като използват тази поредица събития, GPCR могат да регулират удивителен диапазон телесни фунции от сетивност до растеж, дори до хормонален отговор.