Диабетна нефропатия - Механизми

Едно от най-сериозните хронични усложнения на захарния диабет е състояние, известно като диабетна нефропатия. Което, ако разделиш думата на нефро и патия, буквално означава бъбречно заболяване, което се образува вторично, вследствие на диабета. Всъщност то е доста често срещано, тъй като евентуално засяга около 20-40% от хората с диабет, включително и тип 1, и тип 2. В този урок нека поговорим за механизма, подлежащата причина за диабетната нефропатия и как хората с диабет развиват това състояние. Диабетната нефропатия е хронично усложнение на захарния диабет. Което означава, че има бавна прогресия през период от десетилетия след началното поставяне на диагнозата диабет. За да ти дам представа какво се случва, инсулиновият дефицит поради диабета води до хипергликемия, която впоследствие причинява хипертония и бъбречна дисфункция. Бъбречната функция всъщност допълнително се влошава от хипертонията. В крайна сметка, всичко това води до бъбречна недостатъчност, която може да има много тежки и потенциално животозастрашаващи усложнения като анемия, електролитни дисбаланси като метаболитна ацидоза, и сърдечни аритмии. Преди да се гмурнем в механизма на диабетната нефропатия, нека набързо преговорим структурата на гломерула в бъбрека, като тук ще покажа една схема. Гломерулът е частта от бъбрека, в която първоначално се филтрира кръвта. Кръвта навлиза в гломерула тук през тази аферентна артериола, а после излиза от гломерула през еферентната артериола. Можеш да запомниш това, че излиза през еферентната артериола с Е за ЕХIТ. И докато кръвта е в гломерула, има сложна система за филтрация, за която ще говорим малко повече след малко. Филтрираната течност, която излиза от кръвта е позната като филтрат и се събира в капсулата на Бауман, преди да навлезе в каналчетата (тубулите) на нефрона, където имаме допълнително реабсорбиране и секреция, преди да излезе от бъбрека в пикочопроводите като урина. Една последна структура, която да отбележим на тази диаграма, е този съд, който излиза от еферентната тръбичка тук. Този съд се увива около каналчетата на нефрона и допринася за реабсорбцията и секрецията на разтворените вещества. В допълнение към тази диаграма, нека си представим, че взимаме напречно сечение на този гломерул и гледаме края му. Ще изглежда ето така. Можем да използваме тази диаграма, за да изобразим по-добре някои от важните структури в гломерула. Тук можеш да видиш капилярните съдове и във всеки един от тях начертах малка червена кръвна клетка, за да ти помогна да помниш, че това е кръвна клетка. Както можеш да видиш, тези съдове са оградени от няколко допълнителни структури, които не можехме да оценим в тази първа диаграма. Това са структурите, които допринасят за трислойната филтрационна система на гломерула. Първият слой е съдовият ендотел. Ендотелното покритие, вътрешността на кръвоносния съд, капилярната стена. А после, вторият слой е гломерулната базална мембрана, или GBM накратко, която е специализирана базална мембрана, която огражда съдовия ендотел. И после, последният филтрационен слой, е висцералният епител, който също е познат като подоцити. Между тези капиляри тук е мезангиумът, който е съставен от клетки, по-добре познати като мезангиални клетки. Те произвеждат колагенова мрежа, която структурно поддържа всички тези капиляри, и в това пространство протича филтрацията в гломерула на бъбрека. Как точно диабетът – проблем с дефицита на инсулин – води до бъбречно увреждане? Отговорът включва множество съставни фактори. Първият компонент е състояние на увеличено налягане в нефрона. То се дължи на два механизма. Първият е хипертония, която често се среща заедно със захарния диабет. Хипертонията, или високото кръвно налягане, води до увеличено налягане в цялата артериална съдова система. Това включва и аферентната артериола на гломерула. За да помислим как това увеличава налягането в гломерула, нека си представим обикновен градински маркуч. В средата на градинския маркуч има просвет. Когато водата тече в маркуча, малко количество вода ще преминава през този просвет. Но ако отворим крана докрай, това ще увеличи налягането на водата, движеща се през този маркуч, и, логично, тази промяна ще доведе до преминаване на повече вода през отвора тук в центъра, а това е така, понеже има увеличено налягане, избутващо я през дупката. Това прилича на случващото се в гломерула. Хипертонията увеличава налягането, все едно развъртаме този кран, което води до по-голяма скорост на филтрация в гломерула, което може да се приеме като потока през сечението на градинския маркуч. Другият механизъм, който допринася за това състояние на високо налягане, е нещо, познато като вазоконстрикция на еферентната артериола. Това е просто друг начин да кажем, че този кръвоносен съд се съкращава или диаметърът му става по-малък. За да разберем защо се случва това, трябва набързо да преговорим системата ренин-ангиотензин-алдостерон, или РААС (RAAS) накратко. Ренинът е хормон, който се секретира от бъбреците в отговор на намалена бъбречна перфузия, или нисък кръвоток към бъбрека. Това е сигнал за нисък обем на течност, циркулираща из тялото. В отговор на ниския обем течности ренинът предизвиква каскада от ефекти, за да поддържа кръвното налягане, както и обемния статус. Един от тези ефекти е съкращаване на еферентната артериола, която после поддържа това налягане в гломерула при наличието на намалена бъбречна перфузия. Отново, нека се върнем към този градински маркуч, за да разберем това малко по-добре. Вместо да отвъртаме кранчето, както направихме преди, какво мислиш ще се случи, ако прегънеш маркуча от другата страна на просвета? Отново, логично, това ще увеличи налягането зад прегъването и, в последствие, ще увеличи скоростта, с която водата минава през отвора. Отново, това е подобно на случващото се в гломерула в отговор на активирането на тази система ренин-ангиотензин-алдостерон. Еферентната артериола се съкращава, за да се повиши налягането в гломерула и да се поддържа необходимата филтрация и, следователно, това ще повиши скоростта на филтрация още повече. Но защо точно се случва това? Ако просто кажа, че хората с диабет често имат увеличена бъбречна перфузия, поради хипертонията, тогава защо бива активирана системата за ниско налягане – системата ренин-ангиотензин-алдостерон? Това е добър въпрос, а отговорът не е много логичен. Поради някаква причина подлежащата физиология на диабета, по-точно, хипергликемията, води до директна вътребъбречна активация на тази система ренин-ангиотензин-алдостерон и, после, до съкращаване на еферентните съдове (свиване), независимо от обема на течности при пациента. Следователно това повишава скоростта на гломерулната филтрация. Как повишеното налягане е свързано с диабетната нефропатия? Когато налягането в гломерула се повишава, това води до процес, познат като мезангиална пролиферация. Това повишено налягане води до травма и увреждане на мезангиума на гломерула. В отговор на това увреждане мезангиалните клетки секретират цитокини, които предизвикват възпалителен отговор, както и свободни кислородни радикали, които водят до ендотелна дисфункция, и всичко това се комбинира, водейки до хипертрофия и матриксно натрупване в мезангиума, което е познато като мезангиална пролиферация. Както можеш да видиш тук вдясно, докато мезангиумът се разширява, пространствата, или това, което е познато като фенестрации, между подоцитите се разширява. Това има два ефекта. Първо, намалява повърхностната площ, налична за филтрация в гломерула, и, второ, пролиферацията на фенестрациите води до повишена пропускливост на филтрационната система, така че по-големи молекули като протеини биват филтрирани от кръвта в бъбрека. Последният фактор, водещ до диабетна нефропатия, е комбинация от вече споменатите фактори. Това е исхемия. Както споменах по-рано, кръвоносните съдове, които захранват каналчетата на нефрона, излизат от еферентната артериола и вазоконстрикцията на тази артериола от вътребъбречна активация на системата ренин-ангиотензин-алдостерон намалява кръвния поток. В допълнение цитокините и свободните радикали, произведени от баротравмата на мезангиума, допълнително увреждат съдовата мрежа на нефрона. С времето тези процеси водят до исхемия или клетъчна смърт и атрофия на съдовата мрежа, която поддържа гломерула, както и каналчетата. Това намалява способността на бъбрека да филтрира кръв и е нещото, което ще доведе до бъбречна недостатъчност при диабетната нефропатия. Както можеш да видиш, има много различни механизми, които допринасят за прогресирането на бъбречната недостатъчност при хора със захарен диабет. Но е важно да отбележим, че те са директно свързани с подлежаща хипергликемия и, следователно, прогресията към бъбречна недостатъчност може да бъде забавена и потенциално дори предотвратена, ако подлежащият диабет е добре контролиран.