Как ХИВ ни заразява: инфектиране на CD4 (вид Т-клетки) лимфоцитите

Сега сме в лимфния възел. Гледаме как ХИВ, донесен в лимфния възел от някоя добронамерена дендритна клетка, или може би от макрофаг, успява да инфектира Т-помощната клетка, тоест CD4 лимфоцита. Това е свързано с рецепторите. На мембраните на помощните Т-клетки имаме два до три рецептора, които помагат на ХИВ да получи достъп до тези клетки. Имаме CD4 рецептор, който е основният рецептор, от който ХИВ има нужда, и имаме или само единия, или и двата рецептора CCR5 и CXCR4, като CXCR4 се среща по-рядко. CCR5 е предпочитаният ко-рецептор, към който повечето щамове ХИВ трябва да се прикрепят. Но и двата са наречени ко-рецептори в този контекст тук. Важното за тези конкретни рецептори е, че в обвивката си ХИВ има протеин, този тук, наречен Gp120, външната част на вируса тук, който взаимодейства много добре с тези рецептори. Можеш да си ги представиш като ключ и ключалка. Тези рецептори са някои от ключалките, които трябва да бъдат отворени за достъп до Т-помощната клетка и, за нещастие, ХИВ има ключа – този Gp120 протеин на повърхността му. Как работи това? Протеинът Gp120 в обвивката на ХИВ първо се прикрепя към CD4 рецептора на Т-помощната клетка. Това прикрепване активира промяна в конформацията на CD4 рецепторния протеин и позволява на ко-рецептора, т.е. на CCR5 или CXCR4, да сграбчи този комплекс и да сближи вирусната мембрана и Т-клетъчната мембрана. Когато се сближат достатъчно, тази част от Gp120 протеина пробива Т-клетъчната мембрана и придърпва вирусната и Т-клетъчната мембрани още по-близо и, в крайна сметка, двете мембрани се сливат, което позволява на ХИВ частицата да инжектира... сега, когато има достъп до вътрешността на Т-клетката, тя инжектира генетичния си материал в Т-клетката, материалът, който е в този вирусен капсид тук. Той е под формата на вирусна РНК, рибонуклеинова киселина. А тази обвивка остава на повърхността на Т-клетката. След като капсидът с вирусна РНК и някои вирусни ензими навлезе в клетката, той се разгражда от някои от клетъчните ни ензими. Това е друг лош ход от страна на клетката, понеже освобождава вирусните ензими и вирусната РНК, които сега могат да се заловят за работа да поемат контрол над Т-клетката. Това е като Троянски кон. На повечето вируси в този момент им е достатъчно да използват клетъчната "апаратура" като рибозоми и цитоплазмени нуклеотиди, за да произведат свои копия, без да закачат нашата ДНК. Но не и ХИВ, ХИВ е малко по-подъл от нормалните вируси. Вероятно ключовият вирусен ензим измежду всички тези, който му позволява да е толкова подъл, е ензимът обратна транскриптаза. Обратната транскриптаза взима тази вирусна РНК и използва част от нашите нуклеотиди, които се носят в цитоплазмата, за да преобразува тази вирусна РНК в едноверижна ДНК. Използва вирусната РНК като матрица, за да синтезира ДНК верига. После синтезира ДНК верига, която е комплементарна на единичната верига, така че получаваме двойноверижна вирусна ДНК. Това вече е много притеснително. Току-що преминахме от едноверижна РНК през едноверижна ДНК до двуверижна ДНК. Това не трябва да се случва. Помниш централната догма от часа си по биология, която казва, че "преминаваме от ДНК към РНК, към протеини", а тук се случва точно обратното. И е точно така. Процесът е наобратно и затова ХИВ се нарича ретровирус. Той обръща централната догма и генерира вирусна ДНК от вирусна РНК. Възмутително! Другото подло нещо за обратната транскриптаза, което искам да спомена, е, че прави много грешки при тази полимеризация, при този синтез. Тя няма способността да прави проверка, която нашите ДНК полимеразни ензими имат. Това очевидно ни е от полза, когато репликираме своята ДНК. На практика това означава, че, първо – много грешки на вирусната полимераза са равнозначни на много мутации във вирусната ДНК, а това означава, че с времето вирусът може да развие резистентност към определени антивирусни лекарства, понеже лекарството, в крайна сметка, може да не може да разпознае вирусната ДНК. И второ, много е трудно да се направи ваксина срещу ХИВ, понеже дори малки промени в гените на вируса може да направят ваксината неефективна. Не забравяй, че тук говорим само за една клетка и мутациите, които се случват в една клетка, но имай предвид, че потенциално има милиони инфектирани с ХИВ Т-клетки, в които ХИВ често ще мутира. Всъщност този ензим обратна транскриптаза е една от целите на някои от лекарствата, които използваме, за да контролираме нивата на ХИВ. Опитваме да блокираме работата на този вирусен ензим обратна транскриптаза. Да се върнем към двойноверижната ДНК тук. Друг вирусен ензим, наречен интеграза, идва и я хваща, след което я пренася в ядрото на Т-клетката през някоя от ядрените пори навътре в ядрото. Това вече е точката, от която няма връщане при инфекция с ХИВ – ензимът интеграза прави малък разрез в ДНК на човешката Т-клетка и това позволява на двойноверижната ДНК на ХИВ вируса да се интегрира в нашата ДНК. Тази стъпка поставя началото на доживотна инфекция с ХИВ. Тази вирусна ДНК сега става част от нашата ДНК. От тук нататък има няколко възможни сценария. Или тази ДНК просто ще стои тук и няма да се транскрибира активно в иРНК, което наричаме латентна ХИВ инфекция, когато клетката е интегрирала вирусната ДНК в своята собствена, но не прави активно нищо с тази ДНК, или ензимите ти за ДНК транскрипция може да дойдат – обикновено това се случва най-често. Да кажем, идват РНК полимерази. Те ще транскрибират тази вирусна ДНК тук, точно както твоята собствена ДНК, така че ще започнат да произвеждат вирусни иРНК транскрипти, които после напускат ядрото, намират рибозоми в гранулирания ендоплазмен ретикулум и започват да използват рибозомите, за да произвеждат протеини, като например нови протеини за обвивката. Тези протеини за обвивката си прокарват път през ендоплазмения ретикулум, насочват се към клетъчната повърхност, т.е. към клетъчната мембрана, и след като стигнат там, започват да се групират в едно. Това се случва и на много други места на клетъчната мембрана. Тук можеш да видиш всички нови Gp120 протеини на повърхността на тези вирусни участъци от обвивката. И докато това се случва, в същото време се произвежда друг ключов вирусен протеин. Всъщност, той е вирусен полипротеин, "поли", понеже включва множество различни вирусни протеини, разположени от край до край на една дълга протеинова нишка. Те включват вирусните ензими, за които вече говорихме – обратна транскриптаза, интеграза, както и някои други протеини, от които вирусът има нужда, за да е инфекциозен. Всички тези дълги вирусни полипротеини, заедно с вирусна РНК, биват донесени до повърхността, до области, в които тези протеини на обвивката са се събрали. Сега всички тези компоненти могат да се съберат, за да започнат да образуват нова, незряла ХИВ частица. Казвам "незряла", понеже още не е готова да инфектира други клетки, трябва да се случи още едно нещо, преди да узрее и да е готова да бъде инфекциозна. Има нужда от помощ от друг вирусен ензим, наречен протеаза. Протеазите са специални ензими, които разделят полипротеините като този тук на по-малки протеини. Но те ги отрязват само на специфично отбелязани места. Тази протеаза тук прави точно това с този дълъг вирусен полипротеин, който е бил произведен от нашите рибозоми – разрязва го на няколко различни места и получаваме всички компоненти, от които ХИВ частица има нужда, за да е инфекциозна. В този случай, това може да е нейната обратна транскриптаза тук, а това може да е интегразата тук и т.н. Протеазата започва да разрязва нещата и докато прави това разрязване, всички тези елементи (под формата на пъпка) се издуват от Т-клетката и се отделят като нов вирион. И скоро след като се отделят, протеазата приключва с разрязването на този дълъг протеин. Сега това е напълно зряла ХИВ частица, сега, когато е използвала Т-клетката, за да бъде изградена, е готова да отиде и да инфектира други клетки, в частност, разбира се, помощни Т-клетки. Но какво се случва с тази помощна Т-клетка, която е била инфектирана? В миналото се смяташе, че когато голям брой нови вириони изпъкват от инфектираната Т-клетка, това изпъкване ще убие Т-клетката. Но наскоро беше открито, че нещата са малко по-сложни от това. В повечето случаи помощната Т-клетка умира, но това не е поради изпъкването на вирионите. Най-често е понеже инфекцията и последващото производство на ХИВ частици задействат механизъм за самоунищожение на Т-клетката. Ще разгледаме това в повече подробности, когато говорим как ХИВ убива Т-клетките ни.