Получаване на амиди с използване на DCC

Ще започнем с карбоксилна киселина и ще добавим амоняк към нея. Може би смяташ, че амонякът ще реагира като нуклеофил. И че той атакува ето тук, в резултат на което ще загубим ОН групата и ще получим амид като краен продукт. Но това няма да е крайният резултат при стайна температура. Вместо това амонякът ще реагира като основа. Той ще вземе киселинният протон от карбоксилната група, оставяйки тези електрони за кислорода. Това, което ще получим, е карбоксилен анион. Трите несподелени двойки електрони на кислорода ще му дадат формален заряд –1. Ако добавим протон към амоняка, ще получим амоний (NH4+), което ще ни даде амониева сол тук. Ако нагреем тази сол, в някои случаи може да получим амид. Това определено не е най-добрият начин за получаването на амид. Много по-добър начин би бил така нареченият метод DCC. Ще направя място тук отдолу, за да видим този метод. DCC е акронимът за дициклохексилкарбодиимид. Имаме D, и C, и C тук. Ако тази R'' група е циклохексилна група, то тогава може да използваме DCC. Започваме с карбоксилната киселина. Добавяме амин. Използването на DCC ни полволява аминът да реагира като нуклеофил, и да формира амид като краен продукт. Да разгледаме механизма. Първата стъпка е DCC да реагира като основа. Тази несподелена двойка електрони на азота ще вземе този протон, и ще остави тези електрони за кислорода. Да направим малко място. Отнемането на протон от карбоксилната киселина ни дава карбоксилатен анион. Да направим нашия карбоксилатен анион. Три несподелени двойки електрони на кислорода ни дават формален заряд от –1. Този азот ще вземе протона. Това ще му даде формален заряд от +1. Да проследим някои от електроните. Тези електрони в цикламено ще вземат този протон и ще формират тази връзка ето тук. А тези електрони ще се преместят към кислорода, за да формират карбоксилатния анион. Да направим и остатъка от реакцията. Имаме двойна връзка между азота и въглерода. Въглеродът има още една двойна връзка към азот с една несподелена двойка електрони. Имаме и R" група. Тъй като присъединихме протон към този азот, то той ще привлече част от електронната плътност на въглерода. Затова този въглерод ще загуби част от електронната си плътност и ще бъде малко по-положителен. Това ще го направи електрофилен. Затова и карбоксилатният анион ще реагира като нуклеофил в следващата стъпка. Нуклеофилите атакуват електрофила, което ще изтласка тези електрони към азота. Да направим и следващата стъпка. В нея ще имаме двойна връзка между нашия въглерод и кислорода. Този кислород, който е тук долу, е формирал връзка с този въглерод. Тази връзка е формира от електроните маркирани в синьо. Въглеродът е също свързан с този азот, който е свързан с водород и R" група. Нека да маркираме тези електрони в зелено. Тези електрони се преместват към азота ето така. Затова нашият въглерод има двойна връзка с азота, свързан за R" групата. В следващата стъпка нашият амин ще реагира като нуклеофил. Да направим нашият амин. Имаме азот с два водорода, R' група и една несподелена двойка електрони към него, което го прави този амин способен да реагира като нуклеофил. Да маркираме тези електрони в цикламено. Ето тук този кислород е частично отрицателен. Той ще притегли част от електронната плътност от този въглерод, правейки го частично положителен. Затова имаме нуклеофил, който ще атакува нашия електрофил. Аминът ще атакува този въглерод. И това ще отблъсне тези електрони към кислорода. Да направим резултата от тази нуклеофилна атака. Имаме нужда от малко място тук. Имаме нашият въглерод, свързан с този кислород. Ще покажа и всички електрони, което ни дава формален заряд на този кислород –1. Ако електроните, маркирани в зелено се преместят към кислорода , то ние ще имаме формален заряд –1. Този въглерод е свързан и с R група, както и с азот. Този азот сега има формален заряд +1. Този формален заряд е резултат от преместването на електроните, маркирани в цикламено, за формирането на тази връзка. Все още въглеродът е свързан и с кислород. Да направим неговите несподелени двойки електрони. След това имаме въглерод, азот, R" група, въглерод , несподелена двойка електрони, двойна връзка с този азот тук, който е свързан с R" група. Доста неща се случват тук. Използването на DCC ни дава добра напускаща група. Ако разгледаш ето това тук, това е една добра напускаща група. Да направим наново нашия карбонил, за да е по-ясно това. Ако тези електрони ето тук се преместят, за да преобразуват нашия карбонил. Тези електрони могат да отидат към кислорода и дори може да покажем тяхното преместване до тук, за да спестим малко време. И ако има протон тук, то тези електрони могат да привлекат протона, което ще доведе до една отлична напускаща група. Това, което ще се получи тук в дясно, е дициклохексилурея. Всичко това, което е оградено, е дициклохексилурея. Да видим какво ще се получи. Ще преобразуваме нашия карбонил. За целта ще използваме електроните, маркирани в червено. Ако тези електрони в червено се преместят, ще остане R групата. Въглеродът ще е свързан с двойна връзка с този кислороден атом, който има две несподелени двойки електрони. Електроните в червено се преместват, за да реформират карбонила. Този въглерод е все още свързан с азота. Да добавим този азот към структурната формула. В този случай основа може да вземе този протон. Ще използвам различен цвят за това. Ако основа вземе този протон, то тези електрони ще останат. Те ще останат към азота тук. Ще ги направя в синьо. Сега имаме само един въглерод при този азот, както и R' група, свързана ето така. Също така получаваме и дициклохексилурея. Вече имаме формиран нашия амид. Още веднъж да повторим, DCC позволява аминът да реагира като нуклеофил. Да разгледаме и някои от другите случаи, в които използваме DCC. Една от най-популярните употреби на DCC е взаимодействието между аминокиселини, при което се получават пептиди. Ако имаме аминокиселина вляво, с R група, която ще наречем R1. И още една аминокиселина вдясно, с различна R група, която ще наречем R2. Не се притеснявай за стереохимия тук, защото ще свържем тези две аминокиселини, използвайки DCC. Вляво е нашата карбоксилна киселина, а вдясно е нашия амин. Следователно чрез DCC ще получим амид. За реакция като тази, трябва да бъдем много внимателен, тъй като имаме амин от тази страна и карбоксилна група от другата страна. В такъв случай е добре да добавим защитна група. Да помислим каква защитна група да използваме от тази страна. Тук може да променим това на защитна група, например като OR'. Така ще имаме естер вместо карбоксилна група. Сега като добавим DCC, то ще реагира като дехидратиращ агент. Това значи, че ще се отдели вода. Да продължим с реакцията. Ще се отдели ОН групата от карбоксилната киселина, както и Н от амина. Това ни дава Н2О. След като сме премахнали Н2О, то ние можем да свържем тези аминокиселини. Да продължим с това. Имаме карбонил свързан за азот, който е свързан с този водород тук. Имаме и нашата R група, както и карбоксилната киселина. Ще направя и ОR' тук, така че карбоксилната киселина да е защитена вдясно да формира вместо това естер. Тук имаме нашата R1 група, както и азот, свързан с водород. В зависимост от защитната група, която изберем да използваме, ще я добавим по този начин. Тук получаваме дипептид. Това тук е нашия R-амид, а това е пептидната връзка, която се образува. Тази реакция е открита през 50-те години в МИТ, а за първи път е публикувана от научната група на Др. Шейхан през 1955. Той назовава това, което ние направихме, отделянето на ОН и Н , т.е. отделянето на водата като 'ласохимия'. Това определено не е най-добрият начин да разглеждаме тази реакция, но добре илюстрира как двете аминокиселини се свързват, за да се образува дипептид. Др. Шейхан и неговите колеги са използвали DCC през 50-те, което сега е стандартният начин за получаването на пептиди. В наши дни разполагаме и с други варианти за получаването им, но това откритие е било иновация през 1950-те години. Др. Шейхан също така е участвал и в синтеза на пеницилин през 50-те. Докато той използвал DCC като свързващ агент за формирането на пептиди в неговата лаборатория, му хрумва, че същият процес може да се използва и за получаването на пеницилин. Да разгледаме структурата на пеницилина. Тук вдясно имаме пеницилинова сол, която е описана в 'Пълният синтез на пеницилина' на Др. Шейхан. Той е първият учен, който успява да направи това през 1957. Ако погледнем тук, можем да видим амин, както и карбоксилна група. Ако направим нашата 'ласохимия', което значи да вземем тази ОН група и този водород, то ще се отдели молекула вода. А тук имаме амид в нашия пръстен. Амид в пръстен се нарича лактам. Това съединение е много известно. То се казва бета-лактам. Пеницилинът е в групата на бета-лактамните антибиотици. То се нарича по този начин, тъй като въглеродът до карбонила е алфа-въглерод, а въглеродът до него е бета-въглерод. Затова нашият четиричленен пръстен образува бета-лактам. Др. Шейхан използва DCC в неговия синтез за получаването на бета-лактам, което е било доста трудно за други учени да го направят. По време на Втората Световна Война е имало няколко лаборатории, които са работили върху този процес. Др. Шейхан е обяснил в неговата книга '"Омагьосаният пръстен', че получаването на този бета-лактамен пръстен е доста трудно. И именно това е била трудната част. Как да се формира бета-лактамен пръстен? За повечето учени по това време този въпрос е бил доста труден. Но откриването на DCC, който може да се използва както във вода, така и при стайна температура, позволява получаването му в нормални условия. Именно на това дължим и първият пълен синтез на пеницилин. Това, което Др. Шейхан казва в неговата книга, е, че не е имало съревнование по това време, тъй като всички други учени са се били отказали от неуспешните си опити. Доста интересна история, свързана с химията. По-нататък ще имаме и допълнително видео, посветено на пеницилина.