Бета-лактамни антибиотици

В това видео ще разгледаме бета-лактамните антибиотици. Лактамите са на практика амиди, макар да се различават от обичайните амиди. Нека първо да разгледаме един типичен амид. Знаем, че несподелената електронна двойка при азота не е локализирана при него, тя е делокализирана и участва в резонанс. Когато записваме резонансната структура на един амид, този кислород горе има отрицателен заряд –1, а тук има двойна връзка между въглерода и азота. Сега ще добавя нашите групи. Това дава на азота заряд +1. Ако разгледаме резонансната структура отдясно, като мислим за хибридизационното състояние на азота в нея, това очевидно е sp2-хибридизация, което означава, че азотът е планарен. В един идеален амид планарният азот е причина за най-доброто припокриване на орбиталите. Това позволява на тази несподелена електронна двойка да бъде делокалиризана, което увеличава електронната плътност около карбонилния въглерод, което прави карбонилния въглерод по-малко електрофилен, така че е по-малко реактивоспособен. Ето защо амидите по принцип не са химически активни. Това е идеалният амид. Има един специален в пеницилина, амид в пръстен, което наричаме лактам. Нека да видим общата структура на пеницилина, или на производно на пеницилина, защото можем да променяме производните като променяме тази R група. Можем да го превърнем в амоксицилин или ампицилин, или нещо подобно. Когато разглеждаме лактамния пръстен, това е амид в пръстен, който можем да видим ето тук в нашия лактам. Ако искаме да класифицираме този лактам, въглеродът до карбонилната група е алфа-въглерод. Този въглерод до него е бета въглерод, и после стигаме до азота. Ето затова наричаме това бета-лактамен пръстен. По време на Втората световна война били положени много усилия да се синтезира пеницилин. Химиците не познавали точната структура, но безспорно неговият синтез щял да бъде голяма помощ във войната. Знаело се, че пеницилинът лесно се хидролизира от киселини или основи, затова някои химици не очаквали да има лактамен пръстен, защото има силен резонанс при амидите, който ще намали реактивоспособността, което ще улесни хидролизата му. Обаче други химици като Р. Б. Удуърд се спрели на бета-лактамната структура и после те се оказали прави. Удуърд считал, че тази интересна структура на пеницилина с тези два пръстена... нека да ти покажа тези два пръстена тук. Имаме пръстен с четири атома, който е бета-лактам, и после имаме... ако разгледаш този пръстен като отделен тук отдясно, това е петатомен пръстен. Това е свързана 4 и 5-пръстенова система. Ако разгледаш модела на структурата, който съм снимал, ето тук отляво, можеш да видиш тази кондензирана система от 4 и 5 атомни пръстени, която не позволява на азота да бъде планарен. Ще оцветя някои от тези атоми тук. Този атом в синьо е азотът. После виждаме карбонилните групи тук отляво, и това е нашата кондензирана система от 4 и 5 атомни пръстени. Когато разглеждаме този азот, разглеждаме геометрията тук, можеш да видиш, че тази връзка е нагоре, тя е малко нагоре. Това определено не е планарен азот и тъй като не е планарен, няма да получим същия вид резонансна стабилизация, както видяхме ето тук горе. Азотът не може да отдаде толкова електронна плътност на карбонилния въглерод, защото той е част от кондензирана 4-5 пръстенна система, в която орбиталите не се застъпват достатъчно добре. Тъй като няма голямо отдаване на електронна плътност към карбонилния въглерод, това ще направи този карбонилен въглерод повече частично положителен, по-електрофилен и оттам по-реактивоспособен. Това е една от причините защо този бета-лактам лесно се хидролизира. Друга причина защо този бета-лактам може да се разкъса е преченето в пръстена или ъгловото пречене. Нека да разгледаме тази кондензирана 4-5 пръстенна система отново. Ще използвам черно, за да можем да виждаме за какво говорим. Това е нашият бета-лактам, ще го напиша тук. Можеш да видиш азота тук в синьо. Четири атомния пръстен. Ако разглеждаме състоянието на хибридизация да кажем на този въглерод ето тук, този въглерод е свързан с четири атома, той е sp3-хибридизиран. Идеалният ъгъл на връзките в един sp3-хибридизиран въглерод е 109,5 градуса, това е идеалният случай. Но можем да видим, че тук сме далеч от идеалния случай. Не знам колко е това, но определено е по-малко от 109,5. Ако разглеждаме това като квадрат, е по-близко до 90 градуса, някъде около това е. Ъгълът между връзките е около 90 градуса, или нещо около това. Сигурен съм, че не е точно 90 градуса. Това се различава от този идеален ъгъл между връзките от 109,5 градуса. Колкото повече се отдалечаваме от това 109,5, толкова повече напрежение има. Това се нарича напрежение в пръстена или ъглово напрежение. Когато правиш модел, можеш буквално да усетиш, че тези връзки се огъват, което ти дава представа, че има напрежение, докато правиш модела, всъщност можеш да почувстваш ъгловото напрежение. Най-добрият начин за отстраняване на това напрежение е разкъсването на пръстена, т.е. можеш да хидролизираш амида. Можеш да разкъсаш пръстена ето тук и тогава ще видиш това, което съм написал ето тук отдясно. Хидролизирахме нашия амид и премахнахме ъгловото напрежение. Когато гледам този ъгъл сега, този ъгъл се увеличи, той вече не е около 90 градуса, а определено се увеличи. Сега е по-близо до идеалния ъгъл от 109,5 градуса. Това представлява ъгловото напрежение или напрежението в пръстена. Отварянето на пръстена отстранява това напрежение и ъгълът между връзките става по-близък до идеалната стойност, ако разглеждаме само този въглерод, който например е sp3-хибридизиран. Ето тези два фактора правят бета-лактамния пръстен много реактивоспособен. Едната причина е, че няма твърде голяма резонансна стабилизация, а другата е напрежението в пръстена. Тези две неща комбинирани правят това много реактивоспособно. Сега да разгледаме механизма на действие на пеницилина. Това е нашето производно на пеницилина, а тук имаме ензима транспептидаза. Това е ензимът, който бактериите използват, за да изграждат клетъчната си стена. Това тук е активният ензим, като виждаме, че той има ОН група. Тази ОН група ще действа като нуклеофил, който ще атакува карбонилния въглерод ето тук в бета-лактамния пръстен. Знаем, че този карбонилен въглерод е по-електрофилен отколкото в повечето амиди, както и знаем, че тук има значително ъглово напрежение. Това всъщност е реактивната част на молекулата на нашето пеницилиново производно. Нуклеофилът атакува електрофила, тези електрони отиват при кислорода. После, когато възстановим карбонила, тези електрони се връщат тук обратно, за да възстановят карбонила, което изтласква тези електрони при този азот. Това е до голяма степен просто метод на нуклеофилно ацилно заместване. Ще разкъсаме амида и сега ще покажа продукта тук. Какво ще се случи? Ще оцветя някои атоми, за да ги проследим. Този кислород тук е този кислород. Този въглерод тук е този въглерод ето тук. Разкъсахме връзката между въглерода и азота. Това е този азот ето тук, ще го оградя. Този азот взе един протон в процеса. Смисълът е, че сега сме деактивирали ензима. Това е един деактивиран ензим. Вече го няма това свободно ОН. Ако той е деактивиран, той не може да изгражда бактериалната стена, а ако бактерията не може да изгражда бактерилни стени, това означава, че имунната система може да се пребори с всеки вид бактериална инфекция, когато няма бактериални стени. Това е начинът на действие на бета-лактамните антибиотици като пеницилина. Те пречат на бактериите да изграждат клетъчните стени и после имунната система прави останалото. Всичко опира до разглеждане на химията на бета-лактамния пръстен.