ДНК и хроматинова регулация

Регулацията на генната експресия може да бъде моделирана на всяка стъпка от процеса, от инициацията на транскрипцията чак до следтранслационната модификация на един протеин и всяка стъпка между тях. Способността да се регулират всички тези различни стъпки помага на клетките да имат разнообразието и адаптивността на ефикасна нинджа, така че да харчат енергия, за да експресират подходящите протеини, само когато е необходимо. Или можеш да си представиш клетката като мързеливец, който иска да изразходва възможно най-малко енергия. Като започнем от началото на генната експресия, да разгледаме генната регулация що се отнася до регулация на ДНК и хроматин. Да разгледаме структурата на ДНК. ДНК е пакетирана в хромозомите под формата на хроматин, също познат като свръхнавита ДНК. И хроматинът е изграден от ДНК, хистонови протеини и не-хистонови протеини. Има повтарящи се единици в хроматина, наречени нуклеозоми, които са изградени от 146 двойки бази двойноверижна ДНК, която е увита около ядро от осем хистона. И има четири различни вида хистони в тази структура от осем, които трябва да познаваш. И те са наречени Н2А, Н2В, Н3 и Н4, това са просто номенклатурните названия, които са им били дадени. В крайните амино опашки протича ацетилиране на тези хистонови протеини от ензим, наречен хистон ацетилтрансфераза, което просто ще съкратя на НАТ. И това е обратима модификация. Ацетилирането на хистоните се поддържа в равновесие от друг ензим, който премахва тези ацетилови групи, който се нарича хистон деацетилаза, или HDAC. Ацетилирането на хистоните води до развиване на тази хроматинова структура и това позволява тя да стане достъпна за транскрипционната "апаратура" за експресията на гените. В обратната посока, хистоновото деацетилиране води до получаване на кондензирана, или затворена, структура на хроматина и по-слаба транскрипция на тези гени. Когато тези модификации, които регулират генната експресия, са унаследяеми, те се наричат епигенетична регулация. Когато става въпрос за генна експресия и ДНК, може да си представиш, че ДНК бива два основни вида – плътно пакетирана и транскрипционно неактивна ДНК, която се нарича хетерохроматин, и по-малко плътна, транскрипционно активна ДНК, която е еухроматин. Аз си представям хетерохроматина като плътно пакетиран и "спящ" или "хиберниращ", тъй като хетерохроматин и хиберниращ са с Х, един вид като плътно натъпкани мечки, които са затворени в пещерата си за зимата, докато еухроматинът стои там с широко отворени ръце, приветстващ транскрипционната "апаратура", която го транскрибира на воля. Често ще видиш, че хистоновото деацетилиране е комбинирано с друг вид ДНК регулаторен механизъм и това е ДНК метилиране, и това протича в процес, наречен генно заглушаване. И това е по-постоянен метод за даун регулиране (регулиране надолу) на транскрипцията на гените. И ДНК метилирането включва добавянето на метилова група, която е въглерод с три водорода, към ДНК нуклеотида цитозин, от ензим, подходящо наречен метилтрансфераза. И това обикновено протича в богати на цитозин последователности, наречени CpG острови. Не забравяй, че цитозинът се свързва с гуанин, затова те се наричат CG острови. ДНК метилацията стабилно променя експресията на гените и това се случва, когато клетките се делят и диференцират от ембрионални стволови клетки в специфични тъкани. Това е жизненоважно за нормалното развитие и е свързано с други процеси, като генен импринтинг и инактивация на Х-хромозомата, които ще обсъдим в друго видео. Неправилното ДНК метилиране се счита за причина на карциногенезата, или развитието на рак, така че можеш да видиш как нормалното функциониране на ДНК метилирането е важен регулаторен механизъм за клетките ни. ДНК метилирането може да засегне транскрипцията на гените по два начина. Първо, метилирането на ДНК само по себе си може физически да възпре свързването на транскрипционни протеини към гена. И, второ и вероятно по-важно, метилираната ДНК може да е свързана с протеини, познати като метил CPG-свързващи домейн протеини, или MBD накратко. MBD протеините после могат да повикат допълнителни протеини към локуса, или определено местоположение в хромозома, определени гени, като хистон деацетилази и други хроматин-ремоделиращи протеини, което води до модифициране на хистоните и оформяне на кондензиран, неактивен хетерохроматин, който е транскрипционно заглушен.