Генетика и болестта на Паркинсон

Когато говорим за болестта на Паркинсон при повечето пациенти, казваме, че тя е идиопатична. Това означава, че не знаем какво я е причинило. Това е ситуацията при по-голямата част от хората с болестта на Паркинсон. Около 85% от пациентите. Mного голяма част, нали? Но при някои от хората с болестта на Паркинсон, около 15%, знаем какво е причинило болестта. При тези пациенти нещо се е объркало с поне един от гените им. Да си припомним какво са гените. Гените са специфични сегменти от ДНК. Ще ги откриеш в почти всяка клетка от тялото. Те са специфични сегменти от ДНК, които дават инструкции на клетката. Всеки ген е като специална рецепта. Всеки ген съдържа инструкции за това как да се направят различни белтъци. Щом тези белтъци се произведат, те могат да започнат да извършват най-различни функции. Те вършат различни важни неща из цялото тяло. На практика вършат всичко. Всичко се извършва от белтъци. Те придават структурата на клетките, органите, ензимите. Ензимите също са белтъци. Всяка структура или процес в тялото, за които можеш да се сетиш, абсолютно всичко по някакъв начин е свързано с белтъци. Когато нещо се обърка с гените ни... Да кажем, че този ген трябва да изглежда ето така, но може би мутация е причинила някаква промяна и сега той изглежда различно. Например ето така. Изведнъж инструкциите, рецептата на гена за производство на даден белтък не е правилна, не е същата като преди. Следователно белтъците, които трябва да се произведат, белтъците, които искаме да получим от тези гени, вече не могат да се произведат правилно. Това се случва в клетките, в които има засегнати гени, които са променени, мутирали. А когато белтъците не са произведени правилно, те няма да могат да изпълняват нормалните си функции. Има определена група гени или семейство от гени и ако те се променят или ако мутират по някакъв начин, това може да причини или да повиши риска за развитие на болестта на Паркинсон, което зависи от това кой ген е мутирал. Сега да си припомним как получаваме нашата ДНК и хромозомите си. Имаме 23 единични хромозоми, които получаваме от бащата и други 23 единични хромозоми, който получаваме от майката. Те образуват двойки и накрая имаме 23 двойки хромозоми. Това означава, че имаме по две копия от всеки ген. Едно копие, което е дошло от майката, и едно от бащата. Можем да разделим генетичните причини за болестта на Паркинсон в две групи според два различни вида унаследяване. Имаме автозомно-домнинантно предаване тук и автозомно-рецесивно унаследяване тук. Всичко това ще се изясни след малко. Начинът на унаследяване може да е много сложен и объркан. Затова няма да навлизам в подробности. Но основната идея е, че при автозомно-доминантната Паркинсонова болест, както и при всяка друга болест, която се унаследява по автозомно-доминантен начин, е необходимо само едно повредено копие на гена. Едно лошо копие от майката или от бащата. Това ще е достатъчно, за да предизвика болестта. В нашия случай говорим за болестта на Паркинсон. Автозомно-рецесивното унаследяване означава, че и майката, и бащата трябва да са предали мутирало копие на гена. Има и нещо друго, което трябва да спомена. Когато кажем, че генна мутация предизвиква болест... В нашия случай казваме, че генна мутация предизвиква болестта на Пакринсон. Може да имаме предвид, че мутацията със сигурност предизвиква болестта, 100%. Ако имаш мутирало копие или две мутирали копия на гена, със сигурност ще развиеш болестта. Но може и да имаме предвид, че наличието на мутирало копие или копия ще увеличи риска за развитие на болестта. Тези две ситуации са различни. При някои гени определени мутации със сигурност ще предизвикат заболяването, а други мутации могат само да увеличат риска за развитие на болестта. Това е така, защото различните мутации в даден ген засягат белтъка от този ген по различни начини. Някои мутации може да са много по-пагубни от други. А някои могат да увеличат риска за развитие на болестта. Говорим за мутирали гени и ще стигнем до тези от тях, които за свързани с болестта на Паркинсон. Ще кажем, че те могат да предизвикат болестта. Но трябва да помним, че в зависимост от това каква мутация има в гена, в един ген може да има много различни мутации, които все още се изучават. В зависимост от това каква е мутацията, тя може да предизвика болестта със 100% сигурност или само да увеличи риска от развитие на болестта. Добре. Има пет основни гена, за които знаем. Има и още няколко други, но ако имаме мутации в основните пет, те могат да предизвикат болестта на Паркинсон. Няма да се занимаваме с всички тях, но ще споменем някои от гените, в които мутациите се срещат по-често. Да се отправим към първата хромозома. Хромозома №1. Това е първата хромозома, тя просто си седи тук. Някъде в тази част на хромозомата има ген, наречен Park7, Park7 съдържа инструкции за производството на белтък на име DJ-1. Това тук е DJ-1. DJ-1 ме кара да се сещам за майка, когато мисля за DJ-1 мисля за майка. Тъй като неговите функции са свързани със защита и даване на насоки. Нали? Защитава и насочва молекулите в тялото. Също като една майка, която защитава и дава насоки. DJ-1 помага със защитата на клетките ни, помага със защита им при стресови ситуации. Освен това помага с насочването на белтъците. Насочва ги към процеси като нагъване в правилната триизмерна форма. Спомни си, че белтъците ни трябва да приемат определена форма, за да изпълняват функциите си правилно. Също така DJ-1 е отговорен за това белтъци, които вече не ни трябват, да бъдат изпратени за разграждане. Ако това не се случи, те ще започнат да се трупат в клетките ни и да пречат. Тази последна функция не звучи много майчинска. Сигурна съм, че никоя от майките ни не би ни изпратила за разграждане. Както и да е... Това са някои от основните функции на DJ-1. Възможно е мутации в Park7 да предизвикат болестта на Парксинсон. Park7 е ген, от който са необходими две мутирали копия, и от майката, и от бащата, за да се развие болестта на Паркинсон. Това ще се счита за автозомно- рецесивно унаследяване, водещо до развиване на болестта на Парксинсон, отговорно за Паркинсонова болест с ранно начало. Това е болест на Паркинсон, която се диагностицира преди 50-годишна възраст. Когато Park7 мутира, когато ДНК на гена се промени по някакъв начин, това променя инструкциите за производство на белтъка DJ-1. Генът носи указания за производството на този белтък. Когато генът се промени, DJ-1 не се произвежда правилно и следователно не функционира правилно. Не може да върши всичките си майчински задължения, за които говорихме. Това бяха Park7 и DJ-1. Кой е следващият ген? Да разгледаме шестата хромозома и следващия ген. Някъде тук в хромозома #6 се намира генът Park2. За да може мутация в този ген да предизвика болестта на Паркинсон, тя също трябва да се унаследи по автозомно-рецесивен начин. Необходимо е мутирало копие от майката и от бащата. Интересно е, че Park2 е един от най-големите гени, които човекът притежава. Park2 е един от най-големите гени в тялото. Той кодира белтък, наречен Parkin. Да нарисуваме белтъка Parkin. Parkin има много, много важна роля. Той маркира други протеини, които са повредени или от които сме произвели прекалено много, които са излишни. Той ги бележи с молекула, наречена убикуитин. Убикуитинът е като малък флаг, които казва на клетките, че тези белтъци вече не са ни нужни. Казва на клетките да отнесат тези белтъци до структури, наречени протеазоми. Те са структури в клетките, където ненужните белтъци се изхвърлят и разграждат. Протеазомите са като клетъчно съоръжение за отстраняване на отпадъци. Parkin е много важен за гарантирането на това в клетката да не се трупа излишък от повредени белтъци, които пречат. Известни са ни няколко хиляди различни мутации в Park2, които могат да причинят болестта на Паркинсон. Някои от тези мутации са свързани с млада форма на болестта на Паркинсон, която е с изключително ранно начало в сравнение с възрастта, при която Паркинсоновата болест се среща най-често. Това е форма на болестта, при която пациентите са диагностицирани преди 20-годишна възраст. Някои други мутации в Park2 са свързани и с болестта на Паркинсон с късно начало, при което хората са диагностицирани след 50-годишна възраст. Но и в двата случая, и при ранно, и при късно начало, мутациите са променили гена по някакъв начин. Променили са инструкциите за производство на Parkin. Така получаваме Parkin, който не може да изпълнява функциите си, който не може да прави това, което трябва. Той не може да функционира правилно. Не може да бележи повредените белтъци, за да бъдат разградени. Последният ген, който ще разгледаме, се намира в хромозома 12. Това тук е хромозома 12, ще я нарисувам. Генът, от който се интересуваме, е LRRK2. Ще го наричам Lark2, защото е по-лесно за произнасяне. Той е разположен някъде тук. Lark2 съдържа рецепта за белтъка Dardarin. Dardarin ни помага да включваме и изключваме клетките си, за да контролираме активността им и да изпращаме сигнали в мозъка, така че различни клетки да могат да комуникират помежду си. Интересно е, че мутациите в Lark2 са генните мутации, най-често асоциирани с болестта на Паркинсон. Това е генът, при който обикновено виждаме проблеми при хора с генетична форма на болестта. При този ген е необходимо само едно мутирало копие от майката или от бащата, не трябват две мутирали копия. Налице е автозомно-доминантно унаследяване на болестта на Паркинсон. Както при другите гени, когато Lark2 мутира, имаме производство на повреден белтък Dardarin. Той се произвежда чрез транскрипция и транслация, но тъй като генът Lark2 е повреден по някакъв начин, инструкциите са грешни. Следователно белтъкът се формира по малко по-различен начин и не може да функционира правилно и да изпълнява важната си роля. Разгледахме някои от мутациите, които могат да причинят болестта на Паркинсон, но сега може да се чудиш: "Добре, разбирам, че Park7, Park2 и Lark2 могат да мутират и да произведем деформирани белтъци, които не могат да си вършат работата както трябва, и т.н., и т.н., но какво общо има всичко това с болестта на Паркинсон? Как мутациите причиняват болестта на Паркинсон?" Това е отличен въпрос. А отговорът в момента е, че не сме напълно сигурни. Не знаем как точно мутациите в тези гени, как повредите в тези белтъци водят до болестта. Знаем само, че многократно наблюдаваме развитие на болестта на Паркинсон при хора, които имат тези мутации, но все още не знаем как стъпка по стъпка мутациите при тези пациенти водят да развитието на болестта на Паркинсон. Засега трябва да следим развитието на най-новите научни изследвания, за да научим повече по този въпрос.