Основно съдържание

Курс: Биологична библиотека > Раздел 14

Урок 1: Как клетките си комуникират взаимно

Релейни пътища на сигнала

Научи как сигналите се препредават във вътрешността на клетката, като се започне от рецептора на клетъчната мембрана. Веригите молекули, които препредават вътреклетъчните сигнали са познати като вътреклетъчни пътища за трансдукция на сигнала.

Въведение

След като една сигнална молекула (лиганд) от една клетка се е свързала с рецептор на друга клетка, приключен ли е процесът на сигнализиране?

Ако говорим за вътреклетъчни рецептори, които прикрепят лигандите си вътре в клетката и директно активират гени, отговорът може да е да. Но в повечето случаи отговорът е не – и то голямо не! За рецептори на клетъчната повърхност сигналът трябва да бъде предаден чрез други молекули в клетката, в един вид клетъчна игра на "развален телефон".

Веригите молекули, които пренасят сигнали вътре в една клетка, са познати като вътреклетъчни сигнал-пренасящи пътища. Тук ще разгледаме общите характеристики на вътреклетъчните сигнал-пренасящи пътища, както и някои преносни механизми, често използвани в тези пътища.

Свързването поставя началото на сигнална пътека

Когато един лиганд се прикрепи към рецептор на клетъчната повърхност, вътреклетъчният домен на рецептора (частта вътре в клетката) се променя по някакъв начин. По принцип приема нова форма, което може да го активира като ензим или да му позволи да прикрепя други молекули.

Промяната на рецептора поставя началото на поредица сигнализиращи събития. Например рецепторът може да включи друга сигнализираща молекула вътре в клетката, която, на свой ред, активира своя собствена мишена. Тази верижна реакция може в крайна сметка да доведе до промяна в клетъчното поведение или характеристики, както е показано на изображението по-долу.

Поради насоченото движение на информацията терминът нагоре по веригата често се използва за описване на молекули и събития, които идват по-рано в предавателната верига, докато надолу по веригата може да се използва да опише тези, които идват по-късно (спрямо определена интересуваща ни молекула). Например на диаграмата рецепторът е надолу по веригата спрямо лиганда, но нагоре по веригата спрямо протеините в цитозола. Много пътища за предаване на сигнал усилват началния сигнал, така че една молекула лиганд може да доведе до активиране на много молекули надолу по веригата от целта.

Молекулите, които предават един сигнал, често са протеини. Но непротеинови молекули като йони и фосфолипиди могат също да играят важни роли.

Фосфорилиране

Анимацията по-горе има няколко петна (сигнализиращи молекули), отбелязани като "включени" или "изключени". Какво означава едно петно да е включено или изключено? Протеините могат да бъдат активирани или инактивирани по множество начини. Но най-честият трик за промяната на протеиновата активност е добавянето на фосфатна група към едно или повече места на протеина, процес, наречен фосфорилиране.

Фосфатните групи не могат да бъдат прикрепени към всяка една част на един протеин. Вместо това, те обикновено биват свързани към една от трите аминокиселини, които имат хидроксилни (-ОН) групи в страничните си вериги: тирозин, треонин и серин. Трансферът на фосфатната група се катализира от ензим, наречен киназа, и клетките съдържат много различни кинази, които фосфорилират различни "цели".

Фосфорилирането често действа като ключ, но ефектите му са различни в различните протеини. Понякога фосфорилирането ще направи един протеин по-активен (например увеличавайки катализата или позволявайки му да се прикрепи към партньор). В други случаи фосфорилирането може да инактивира протеина или да доведе до разграждането му.

Как добавянето на една малка фосфатна група има такъв голям ефект върху поведението на протеините? Отговорът се свежда до основна биохимия: добавянето на фосфатна група прикрепва голямо струпване на отрицателен заряд към повърхността на протеина.

Този отрицателен заряд може да привлече или отблъсне аминокиселини в самия протеин, променяйки формата му. Понеже функцията на един протеин зависи от структурата му, промяната на формата на протеина може да промени способността му да работи като ензим, намалявайки или увеличавайки активността. Алтернативно, фосфорилирането може да предостави място за закрепване на взаимодействащ партньор (да кажем такъв с куп положителни заряди) или да попречи на друг партньор да се прикрепи.

Това са само няколко примера, но те ни дават представа как фосфатната група може директно да повлияе на химичното поведение на един протеин.

Като цяло, фосфорилирането не е постоянно. За да върнат протеините обратно към нефосфорилираното им състояние, клетките притежават ензими, наречени фосфатази, които премахват фосфатна група от целите си.

Пример за фосфорилиране: МАРК сигнална каскада

За да получим по-добра представа как работи фосфорилирането, нека проучим реален пример за сигнален път, който използва тази техника: сигнализирането с растежния фактор. По-точно ще разгледаме част от пътя на епидермалния растежен фактор (EFG), който действа чрез поредица от кинази, за да произведе клетъчен отговор.

Тази диаграма показва част от сигнализиращия път на епидермалния растежен фактор:

Фосфорилирането (отбелязано като Р) е важно в много етапи на този път.

Когато лиганди растежни фактори се свързват със своите рецептори, рецепторите образуват двойка и действат като кинази, прикрепящи фосфатни групи към вътреклетъчните си опашки. Прочети повече в статията за рецептори и лаганди.
Активираните рецептори задействат поредица от събития (пропуснати тук, понеже не включват фосфорилиране). Тези събития активират киназата Raf.
Активната Raf фосфорилира и активира МЕК, който фосфорилира и активира ERK.
ERK фосфорилират и активират разнообразни целеви молекули. Те ключват фактори на транскрипция, като c-Myc, както и цитоплазмени цели. Активираните цели промотират клетъчния растеж и делене.

Заедно Raf, МЕК и ERK съставят трикиназен сигнализиращ път, наречен каскада митоген-активирана протеин киназа (МАРК). (Митоген е сигнал, който кара клетките да преминат през митоза, или да се делят.) Понеже те играят важна роля в промотирането на клетъчното делене, гените, кодиращи рецептора на растежния фактор, Raf и c-Myc, са протоонкогени, което означава, че свръхактивните форми на тези протеини са свързани с рак

^{1}

МАР киназа сигнализиращите пътища са широкоразпространени в биологията: те се срещат в голям диапазон организми, от хора до дрожди, до растения. Подобието на МАРК каскадите в разнообразните организми предполага, че този път е възникнал рано в еволюционната история на земята и вече е бил наличен в общ предшественик на съвременните животни, растения и гъбички

^{2}

Втори съобщители

Въпреки че протеините са важни в пътищата за предаване на сигналите, други видове молекули също може да участват. Много пътища включват втори съобщители, малки, непротеинови молекули, които предават сигнал, иницииран от свързването на лиганд ("първият съобщител") към рецептора му.

Втори съобщители включват

{Ca}^{2 +}

йони, цикличен АМФ (цАМФ), производно на АТФ; и инозитол фосфати, които са изградени от фосфолипиди.

Калциеви йони

Калциевите йони са широко използван втори съобщител. В повечето клетки концентрацията на калциеви йони (

{Ca}^{2 +}

) в цитозола е много ниска, тъй като йонни помпи в плазмената мембрана непрекъснато ги премахват. За сигнални цели

{Ca}^{2 +}

може да се съхранява в отделения, например в ендоплазмения ретикулум.

В пътища, които изпозват калциеви йони като втори съобщител, сигнализиращите събития нагоре по веригата освобождават лиганд, който се прикрепя към и отваря лиганд-медиирани канали за калциеви йони. Тези канали се отварят и позволяват на по-високите нива

{Ca}^{2 +}

, които са налични извън клетката (или във вътреклетъчни отделения за съхранение), да протекат в цитоплазмата, повишавайки концентрацията на цитоплазмените

{Ca}^{2 +}

Как освободеният

{Ca}^{2 +}

помага за предаване на сигнала? Някои протеини в клетката имат места за прикрепяне за

{Ca}^{2 +}

йони и освободените йони се прикрепят към тези протеини и променят формата им (и, следователно, активността им). Наличните протеини и създаденият отговор са различни в различните видове клетки. Например

{Ca}^{2 +}

сигнализирането в β-клетките на задстомашната жлеза води до освобождаването на инсулин, докато

{Ca}^{2 +}

сигнализирането в мускулните клетки води до мускулно съкращение.

Цикличен АМФ (цАМФ)

Друг втори съобщител, използван в много различни видове клетки, е цикличният аденозин монофосфат (цикличен АМФ или цАМФ), малка молекула, изградена от АТФ. В отговор на сигнали ензимът, наречен аденилат циклаза, преобразува АТФ в цАМФ, премахвайки два фосфатни остатъка и свързвайки оставащият фосфатен остатък към захарта в пръстеновидна форма.

След като бъде синтезиран, цАМФ може да активира ензим, наречен протеин киназа А (РКА), позволявайки му да фосфорилира целите си и да предаде сигнала. Протеин киназата А се среща в разнообразни клетки и има различни целеви протеини във всеки вид клетки. Това позволява на един и същи цАМФ втори съобщител да произведе различни отговори в различни контексти.

цАМФ сигнализирането се изключва от ензими, наречени фосфодиестерази, които разкъсват пръстена на цАМФ и го превръщат в аденозин монофосфат (АМФ).

Инозитол фосфати

Въпреки че обикновено мислим за фосфолипидите на плазмената мембрана като структурни компоненти на клетката, те могат също да са важни участници в сигнализирането. Фосфолипиди, наречени фосфатидилинозитоли, могат да бъдат фосфорилирани и отрязани наполовина, освобождавайки два отрязъка, и двата от които действат като втори съобщители.

Един липид в тази група, който е особено важен в сигнализирането, се нарича

{PIP}_{2}

. В отговор на сигнал ензимът фосфолипаза С отрязва

{PIP}_{2}

на два отрязъка, DAG и

{IP}_{3}

. Тези отрязъци могат да действат като втори съобщители.

DAG остава в плазмената мембрана и може да активира цел, наречена протеин киназа С (РКС), позволявайки ѝ да фосфорилира собствената си цел.

{IP}_{3}

дифундира в цитоплазмата и може да се прикрепи към лиганд-медиирани калциеви канали в ендоплазмения ретикулум, освобождавайки

{Ca}^{2 +}

, който продължава сигналната каскада.

И... нещата са дори по-сложни от това!

Сигнализиращите пътища могат да станат и много по-сложни. Например пълната версия на сигнализиращия път на епидермалния растежен фактор, която видяхме по-рано, изглежда като огромна топка косми и може да отнеме цял постер, ако опиташ да я нарисуваш! Можеш да видиш това във видеото на Сал за МАРК пътя.

Тази комплексност възниква, понеже пътищата могат, и често го правят, да взаимодействат с други пътища. Когато пътищата взаимодействат, те позволяват на клетката да извърши логични действия и да "изчисли" най-добрия отговор на множество източници на информация. Например сигнали от два различни пътя може да са необходими, за да активират отговор, което е като логическия оператор "И". Алтернативно, всеки от два пътя може да задейства един и същи отговор, което е като логическия оператор "ИЛИ."

Друг източник на комплексност при сигнализирането е това, че една и съща сигнализираща молекула може да произведе различни резултати в зависимост от това какви молекули са вече налични в клетката

^{3}

. Например лигандът ацетилхолин причинява противоположни ефекти в скелетните и сърдечните мускули, понеже различните видове клетки имат различни видове рецептори за ацетилхолин, които задействат различни пътища

^{4, 5, 6}

Това са само няколко примера за комплексността, която прави клетъчните пътища за сигнализиране предизвикателни, но също така и удивителни за изучаване. Пътищата за сигнализиране клетка-към-клетка, особено пътят за епидермалния растежен фактор, който видяхме по-рано, са фокус на проучванията на изследователи, които разработват нови лекарства срещу рака

^{7, 8}

Източници

Тази статия е производна модификация на “Propagation of the signal,” от Колеж ОупънСтакс, Биология (CC BY 3.0). Свалете оригиналната статия безплатно на http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.85.

Изменената статия е лицензирана под разрешително CC BY-NC-SA 4.0.

Цитирани трудове:

Oncogene. (2016, June 29). Retrieved July 23, 2016 from Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene.
Widmann, Christian, Gibson, Spencer, Jarpe, Matthew B., and Johnson, Gary L. (1999). Mitogen-activated protein kinase: Conservation of a three-kinase module from yeast to human. Physiological Reviews 79(1), 143-180. http://physrev.physiology.org/content/79/1/143.long.
Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., and Jackson, R. B. (2011). Cell communication. In Campbell biology (10th ed.). San Francisco, CA: Pearson, 224.
Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., and Walter, P. (2002). General principles of cell communication. In Molecular biology of the cell (4th ed.). New York, NY: Garland Science. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26813/#_A2756_.
Muscarinic acetylcholine receptor. (2015, September 28). Retrieved November 8, 2015 from Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Muscarinic_acetylcholine_receptor.
Klabunde, R. E. (2013). Adrenergic and cholinergic receptors in the heart. In Cardiovascular physiology concepts. Retrieved from http://www.cvphysiology.com/Blood%20Pressure/BP010.htm.
Chong, C. R. and Jänne, P. A. (2013). The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer. Nature Medicine, 19, 1389-1400. http://dx.doi.org/10.1038/nm.3388.
Roberts, P. J. and Der, C. J. (2007). Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene, 26, 3291-3310. http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1210422.

Допълнителни източници:

Ацетилхолин. (2015, 8 ноември). Получено на 8 ноември, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Acetylcholine.

Албъртс, Б., Джонсън, А., Луис, Дж., Раф, М., Робъртс, К., и Уолтър, П. (2002). Основни принципи на клетъчна комуникация. В Молекулярна биология на клетката (4-то издание). Ню Йорк, Ню Йорк: Гарланд Сайънс. Получено от http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26813/.

APExBIO. (2013). EGFR [карта на сигнална пътека]. В Тирозин киназа/адаптери. Получено от http://www.apexbt.com/research-area/tyrosine-kinase/egfr.html.

Chong, C. R. and Jänne, P. A. (2013). The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer. Nature Medicine, 19, 1389-1400. http://dx.doi.org/10.1038/nm.3388.

Cooper, G.M. (2000). Pathways of intracellular signal transduction. In The cell: A molecular approach (2nd ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9870/.

Гази, А., и ВиджейРагаван, К. (2000). Биология на развитието: Контрол от страна на комбинаторни кодове. Природа, 408, 419-20. http://dx.doi.org/10.1038/35044174.

Giubellino, A., Burke, T. R., and Bottaro, D. P. (2008). Grb2 Signaling in cell motility and cancer. Expert Opin. Ther. Targets, 12(8), 1021-1033. Retrieved from www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2764957/.

Клабунд, Р. И. (2013). Адренергични и холинергични рецептори в сърцето. В Сърдечно-съдови физиологични концепции. Получено от http://www.cvphysiology.com/Blood%20Pressure/BP010.htm.

Лодиш, Х., Бърк, А., Зипурски, С. Л., Мацудайра, П., Балтимор, Д., и Дарнел, Дж. (2000). Втори информатори. В Молекулярна клетъчна биология (4-то издание, секция 20,6). Ню Йорк, Ню Йорк: W. H. Freeman. Получено от http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21705/.

MAPK/ERK пътека. (2015, 2 ноември). Получено 7 ноември, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/MAPK/ERK_pathway.

Matallanas, D., Birtwistle, M., Romano, D., Zebisch, A., Rasch, J., von Kriegsheim, A., and Kolch, W. (2011). Raf family kinases: Old dogs have learned new tricks. Genes Cancer, 2(3), 232-260. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21779496.

МакКейн, Дж. (2013). MAPK (ERK) пътеката: Изпитани комбинации за лечението на BRAF-мутирал метастатичен меланом. Фармацевтика и терапевтика, 38(2), 105-108. Получено от http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3628180/.

МакКюбри, Дж. А., Стийлман, Л. С., Чапел, В. Х, Абрамс, С. Л., Уонг, И. В. Т., Чанг, Ф., Леман, В., Териан, Д. М., Милела, М., Тафури, А., Стивала, Ф., Либра, М., Басеки, Дж., Еванжделисти, К., Мартели, А. М., и Франклин, Р. А. (2007). Ролята на Raf/MEK/ERK пътека за клетъчния растеж, злокачествената трансформация и лекарствената резистентност.Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research, 1773(8), 1263-1284. http://dx.doi.org/10,1016/j.bbamcr.2006,10.001.

Мускаринов ацетилхолин рецептор. (2015, 8 септември). Получено 8 ноември, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Muscarinic_acetylcholine_receptor.

Myc. (2015, 8 октомври). Получено 7 ноември, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Myc.

Ядрени протоонкогени и транскрипционни фактори. (2013). В С. Пеленгарис и М. Кан (Ред.), Биология на рака: Мост между лабораторията до болничното легло (2-ро издание). Оксфорд, Великобритания: Wiley-Blackwell.

Oncogene. (2016, June 29). Retrieved July 23, 2016 from Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene.

Фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат. (2015, 5 август). Получено 7 ноември, 2015 от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Phosphatidylinositol_4,5-bisphosphate.

Първс, В. К., Садава, Д. Е., Орианс, Г. Х., и Хелър, Х.К. (2004). Мускулно съкращаване. В Живот: науката биология (7мо издание, стр. 904-911). Съндърланд, Масачузетс: Sinauer Associates.

Ras подсемейство. (2015, 29 октомври). Получено 7 ноември, 2015 г. от Уикипедия: https://en.wikipedia.org/wiki/Ras_subfamily.

Рейвън, П. Х., Джонсън, Г. Б., Мейсън, К. А., Лосос, Дж. Б., и Сингър, С. Р. (2014). Клетъчна комуникация. В Биология (10то издание, AP ред., стр. 168-185). Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill.

НИРД системи (2015). Сигнална трансдукционна пътека на екстрацелуларно сигнал-регулирани кинази. В Статии. Получено от https://www.rndsystems.com/resources/articles/erk-signal-transduction-pathway.

Рийс, Дж. Б., Юри, Л. А., Кайн, М. Л., Васерман, С. А., Минорски, П. В., и Джаксън, Р. Б. (2011). Клетъчна комуникация. В Кампбел биология (10-то издание, стр. 210-231). Сан Франциско, Калифорния: Пиърсън.

Робъртс, П. Дж. и Дер, К. Дж. (2007). Насочване към Raf-MEK-ERK митоген-активирана протеин киназна каскада за лечението на рак. Онкоген, 26, 3291-3310. http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1210422.

Widmann, Christian, Gibson, Spencer, Jarpe, Matthew B., and Johnson, Gary L. (1999). Mitogen-activated protein kinase: Conservation of a three-kinase module from yeast to human. Physiological Reviews 79(1), 143-180. http://physrev.physiology.org/content/79/1/143.long

Искаш ли да се присъединиш към разговора?

Вписване в профила

Сортирай по:

Все още няма публикации.

Разбираш ли английски? Натисни тук, за да видиш още дискусии в английския сайт на Кан Академия.